Cervixcancer

BAKGRUND

Cervixcancer (collumcancer) är en malign tumör som utgår ifrån livmoderhalsen.

Incidensen av cervixcancer har i det närmaste halverats de senaste 40 åren tack vare regelbundna gynekologiska cellprovskontroller. Genom dessa kontroller kan cellförändringar i livmoderhalsen upptäckas och behandlas tidigt, innan de riskerar att utvecklas till cancer.

I Sverige ligger medianåldern för insjuknande på knappt 50 år. De senaste åren har antalet insjuknade (incidensen) ökat något och 2015 diagnostiseras drygt 550 nya fall. Den relativa 5-årsöverlevnaden för samtliga stadier ligger på ca 70 %. Globalt sett är cervixcancer den tredje vanligaste cancerformen bland kvinnor med över 500 000 nya fall per år.

ORSAKER

HPV (humant papillomvirus)-infektion är den enskilt viktigaste riskfaktorn för att utveckla cervixcancer. Det finns flera högrisktyper av HPV, varav typerna 16 och 18 förekommer i cirka 70 % av fallen och typerna 31 och 45 i ytterligare cirka 10 %. De flesta infektioner självläker men en persisterande HPV-infektion kan ge upphov till dysplasi och i förlängningen cancer genom att inducera en onkogen transformation genom att inaktivera tumörsuppressorgener. Utvecklingen från precancerösa förändringar till invasiv cancer tar vanligtvis flera år.

Det finns för närvarande två HPV-vacciner som förebygger infektioner med HPV 16 och 18 respektive 16, 18, 6 och 11 (de två senare typerna är kondylomvirus). Allmän kostnadsfri nationell HPV vaccination av flickor i åldern 11-12 år infördes i Sverige 2012. Kvinnor upp till och med 26 år som vill vaccinera sig, kan utnyttja den rabatt som man får genom att vaccinet ingår i det så kallade högkostnadsskyddet för läkemedel. Vidare finns ett nytt vaccin mot nio HPV-typer (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 och 58) som är registrerat i Europa sedan juni 2015, och som inom kort kommer att ersätta det tidigare vaccinet i vaccinationsprogrammet.


Visa behandlingsöversikt - Kondylom

Visa behandlingsöversikt - HPV - Vaccination av ungdomar

SYMTOM

• Vid subklinisk, mikroinvasiv, cancer ger tumören inga symtom.
   
• Vaginalblödning är det vanligaste symtomet. Antingen postkoitalt eller som oregelbunden blödning. Det sistnämnda kan misstolkas speciellt i periklimakteriet.
   
• Hos den äldre kvinnan diagnostiseras sjukdomen oftast pÃ¥ grund av postmenopausal blödning.
   
• Andra förekommande symtom är flytningar, ibland blodtillblandade.
   
• Om sjukdomen diagnostiseras först i avancerat stadium kan smärta, ofta av neurogen typ, eller anuri vara de symtom som leder till diagnos.
   
• I samband med avancerad sjukdom ses ofta allmänsymtom sÃ¥som trötthet och anemi.

DIAGNOSTIK

Ungefär hälften av all cervixcancer upptäcks som fynd av påtagliga cellförändringar eller cancerceller vid den rutinmässiga cellprovtagningen.

Vid misstänkt cancer ska vävnadsprovtagning i form av biopsier från livmodertappen, samt helst även skrapning av livmoderhalskanalen utföras. Biopsier från portio kan vid misstänkt cancer tas direkt vid gynekologisk undersökning utan föregående lokalanestesi, men vid skrapning av livmoderhalsen bör lokalanestesi ges. Om materialet är otillräckligt, eller ingen synlig klinisk tumör kan observeras vid gynekologisk undersökning, ska konisering utföras för att få större vävnadsmaterial för säkrare bedömning.

Efter konstaterad sjukdom undersöks patienten ofta i narkos för stadieindelning och i samband med denna görs ibland cystoskopi för att bedöma eventuellt tumörgenombrott till urinblåsan.

Röntgenologisk utredning med datortomografi av bröst- och bukorgan samt magnetkameraundersökning av bäckenet ingår vanligtvis i utredningen. PET-CT undersökning rekommenderas idag istället för datortomografi inför kurativt syftande radiokemoterapi.

DIFFERENTIALDIAGNOSER

• Endometriecancer (cancer i livmoderkroppen) kan vid avancerad sjukdom växa ned och engagera cervix.
   
• Ovarialcancer (äggstockscancer) i avancerat stadium med nedväxt kan ibland misstolkas primärt som cervixcancer.
   
• Gastrointestinal cancer kan i sällsynta fall metastasera till cervix.

PATOLOGI

Den vanligast förekommande histopatologiska typen är skivepitelcancer (60-80 %). Därnäst är adenocarcinom vanligast förekommande.

Övriga typer är till exempel adenoskvamös, neuroendokrin samt odifferentierad cancer. Det kan i mycket sällsynta fall även förekomma icke epiteliala tumörer som:
 

• Mesenkymala tumörer
• Melanom
• Lymfom
• Metastaser

STADIEINDELNING

2018 kom en uppdatering av stadieindelningen enligt International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) som baseras på en sammanvägning av kliniska, radiologiska och histopatologiska fynd vilket ger en mer adekvat bedömning inför ställningstagande till operation eller strålbehandling. Tidigare versioner av stadieindelningen baserades enbart på den kliniska pre-operativa undersökningen i narkos, utan att hänsyn tagits till resultaten från de radiologiska undersökningarna. Orsaken till detta var att man därigenom kunde göra globala jämförelser mellan högresurs- och lågresursländer. Även om stadieindelning enligt FIGO är det gällande systemet för att beskriva utbredningen och spridningen av gynekologiska cancersjukdomar så finns det en motsvarighet i den mer generellt använda TNM-klassifikationen som används för alla andra typer av maligna sjukdomar.

Förklaring till TNM-klassifikationen:
T = primärtumör
N1 = metastaser till regionala lymfkörtlar
M1 = distansmetastaser inklusive metastaser till paraaortala lymfkörtlar

BEHANDLING

Kirurgisk behandling

I Sverige diagnostiseras drygt hälften av patienterna med cervixcancer i tidiga stadier (stadium IA – IIA1) och genomgår kirurgi.


Cancer in situ eller HSIL

Konisering med diaterminål, diatermislynga eller laserteknik är idag de vanligaste metoderna. Om förändringen är radikalt borttagen är patienten färdigbehandlad. Vid icke-radikal kon och ålder under 50 år rekommenderas kontroll med kolposkopi, cellprov och/eller HPV test efter 6 månader. Är kvinnan över 50 år rekommenderas rekonisering alternativt hysterektomi.

 

Stadium IA1

Enkel hysterektomi (med lymfkörtelutrymning i bäckenet vid lymfovaskulär invasion i konpreparatet).

Eventuellt endast konisering.

 

Stadium IA2-IB1 och stadium IIA1

Radikal hysterektomi medtagandes parametrier och ca 2 cm fri marginal av övre vagina samt lymfkörtelutrymning i bäckenet.

 

Stadium IB3 eller IIA2 och högre

Kurativt syftande radiokemoterapi.

 

Fertilitetsbevarande kirurgi

Vid tumörer mindre än 2 cm och kvarstående barnönskan kan radikal trachelektomi plus lymkörtelutrymning i bäckenet utföras. Radikal trachelektomi innebär att ca 1 cm av övre cervix sparas, men nedre cervix inklusive parametrier och 2 cm av övre vagina tas bort. Recidivrisken vid denna typ av operation är inte större än vid radikal hysterektomi om tumören är mindre än 2 cm. Prematuritetsrisken efter radikal trachelektomi är ca 25 %.

Laparoskopisk radikal hysterektomi och lymfkörtelutrymning är idag standard vid flera center (Universitetssjukhus) där även robotassistans används vid laparoskopi. Våren 2018 presenterades en stor amerikansk studie (LACC trial) som visade på en ökad risk för sjukdomsåterfall och en sämre överlevnad för patienter som opererats med laparoskopisk teknik inklusive robotassisterad laparoskopisk kirurgi jämfört med öppen kirurgi (laparotomi). I svenska kvalitetsregister har man inte kunnat se någon skillnad i risk för sjukdomsåterfall eller överlevnad mellan de olika teknikerna, men den amerikanska studien manar till försiktighet och ytterligare studier är nödvändiga för att bekräfta eller förkasta resultaten från den tidigare studien.

Vid tumörer mindre än 2 cm finns det idag ett visst vetenskapligt stöd för att sentinel node-teknik är välfungerande. Om positiva lymfkörtlar upptäcks vid fryssnitt under operation är rekommendationen att man avstår från hysterektomi för att ge kurativt syftande radiokemoterapi för att minska morbiditeten utan att försämra prognosen.

 

Radiokemoterapi

Idag rekommenderas primär kurativt syftande radiokemoterapi vid stadium IB3 samt IIA2 - IVA och vid konstaterad lymfkörtelmetastasering oavsett stadium. Även patienter med lägre stadier kan behandlas på samma sätt om de bedöms som icke-operabla till följd av andra sjukdomar eller ålder. Behandlingen innebär en kombination av extern strålbehandling, cervikal brakyterapi och veckovis behandling med cisplatin.

Postoperativ radiokemoterapi ges om de kirurgiska marginalerna är små (mindre än 5 mm), vid fynd av lymfkörtelmetastasering, om tumören postoperativt visade sig vara större än 4 cm eller med utväxt i parametrierna, samt vid neuroendokrin histologi. Behandlingen innebär en kombination av extern strålbehandling och veckovis behandling med cisplatin.

Den externa strålbehandlingen ges idag oftast med rotationsteknik (IMRT/VMAT) för att minska dosen till närliggande riskorgan som urinblåsa, rektum och övriga tarmar. Vanligtvis ges mellan 25 till 32 fraktioner med dagliga behandlingar fem dagar per vecka vilket innebär att behandlingen tar mellan fem till sju veckor. Den externa strålbehandlingen täcker bäckenet inklusive primärtumören och eventuella mikrometastaser, samt bäckenets lymfkörtlar och ibland även de paraaortala lymfkörtelstationerna.

Vid kurativt syftande radiokemoterapi kombineras den externa strålbehandlingen vanligtvis med cervikal brakyterpi under de sista behandlingsveckorna. Metoden innebär att ett instrument, en så kallad applikator (tandemringapplikator eller fletcherapplikator), placeras via vagina mot och genom tumören. Därefter rör sig en radioaktiv källa genom applikatorn (så kallad efterladdningsteknik) och avger en stråldos mot tumören. Fördelen med denna teknik är att man kan nå höga stråldoser mot tumören med begränsade stråldoser till riskorganen.

Brakyterapi vid cervixcancer har använts i över hundra år men metoden har de senaste decennierna utvecklats och förfinats till följd av utvecklingen inom radiologin och avancerade datorstödda beräkningsprogram för strålbehandling. Brakyterapi ges oftast vid fyra tillfällen. Patienten har vanligtvis någon form av anestesi, generell eller spinal, under pågående behandling.

Strålbehandlingen bör kombineras med veckovisa behandlingar med cisplatin, ett platinabaserat cytostatikum. Ett flertal studier har visat på förbättrad överlevnad för samtliga stadier vid kurativt syftande strålbehandling och vid postoperativ strålbehandling med tillägg av cisplatin.

 

Recidivbehandling

Prognosen vid recidiv av cervixcancer är dålig. I enstaka fall av begränsade bäckenrecidiv utförs kirurgiska ingrepp med så kallad bäckenexcentration, vilket innebär utrymning av bäckenet medtagande urinblåsa och/eller rektum med anläggande av urinavledande stomi (t ex Brickerblåsa) och tarmstomi, oftast sigmoideostomi. Hos patienter som inte tidigare strålbehandlats eller med recidiv utanför tidigare strålbehandlat område kan strålbehandling ges mot lokaliserade metastaser ibland i kombination med cytostatika.

Vid spridd cervixcancer är sjukdomen inte längre botbar och det finns ingen cytostatikakombination som ger någon långvarig effekt. Den vanligast använda cytostatikabehandlingen är cisplatin (Cisplatin) i kombination med paklitaxel (t ex Taxol). Andra kombinations- eller singelbehandlingar kan övervägas men med mycket begränsad effekt. 2014 kom en studie som visade en positiv effekt med förlängd överlevnad med tillägg av angiogeneshämmaren bevacizumab till två olika paklitaxelinnehållande cytostatikakombinationer (paklitaxel
/cisplatin respektive paklitaxel/topotekan). Denna kombination används numera rutinmässigt om inga kontraindikationer föreligger.

Ett antal placebokontrollerade studier har visat att immunterapibehandling, antingen som singelbehandling eller i kombination med cytostatika- och antikroppsbehandling kan ha en positiv effekt med förlängd överlevnad hos vissa patienter med spridd cervixcancer. Det finns dock ännu inget godkännande för behandling med immunterapi på denna indikation i Europa.

Morbiditet efter behandling

Sena bieffekter av kirurgisk och/eller radioterapibehandling ses hos en del patienter, t ex:
 

• Lymfödem (15 %)
• Urinläckage eller svÃ¥righeter att tömma blÃ¥san (5-15 %)
• Tarmbesvär (2-23 %)
• Sexuell dysfunktion (11-24 %)

Risken för allvarlig morbiditet (grad III-IV) dubbleras vid kombination av kirurgisk och radioterapeutisk behandling.

PROGNOS

Femårsöverlevnaden (2006 års siffror i FIGO annual report):
 

Observera att dessa siffror är baserade på den gamla FIGO-stadieindelningen som utgick enbart från bedömningen av tumörutbredning vid den kliniska undersökning och där stadium IB2 numera motsvaras av stadium IB3, och som ej tog hänsyn till eventuell lymfkörtelspridning som är en av de viktigaste prognostiska faktorerna. Incidensen av lymfkörtelmetastasering vid stadium IB är i studier 17-32 %. Metastasering till lymfkörtlarna i bäckenet försämrar prognosen med ca 20 % i publicerade studier.

UPPFÖLJNING

Uppföljningsprogrammen varierar över landet. En vanlig modell är något tätare kontroller 3-4 gånger per år de första två åren, därefter halvårskontroller upp till 5 år efter avslutad behandling.


 

ICD-10

Icke specificerad lokalisation av malign tumör i cervix uteri C53.9

 

Referenser
 

Marth C et al. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017. 28(suppl_4): iv72-iv83. Länk

Cibula D et al. The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology Guidelines for the Management of Patients With Cervical Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2018. 28(4): 641-655. Länk

Bhatla N et al. Cancer of the cervix uteri. Int J Gynaecol Obstet. 2018. 143 Suppl 2: 22-36. Länk

Livmoderhalscancer och vaginalcancer – Nationellt vårdprogram. Version 2.0, 2020-06-16. Länk

Landoni F et al. Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stage IB-IIA cervical cancer. Lancet 1997;350:535-540. Länk

Ramirez PT et al. Minimally Invasive versus Abdominal Radical Hysterectomy for Cervical Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1895-1904. Länk