Ovarialcancer

BAKGRUND

I det svenska cancerregistret registrerades år 2020 669 nya fall av ovarialcancer (inkl tubarcancer). Den ålderstandardiserade incidensen (enligt befolkningen för världen) är 7 per 100 000 kvinnor. Incidensen har en sjunkande trend. Användning av p-piller och minskad användning av hormonell substitutionsbehandling mot klimakteriebesvär kan vara bidragande faktorer till detta.

Ovarialcancer är den gynekologiska cancersjukdom som har högst dödlighet. Detta beror huvudsakligen på svårigheter att upptäcka sjukdomen i tidigt stadium samt resistensutveckling mot behandling. Canceröverlevnaden har förbättrats och Sverige har vid internationella jämförelser goda behandlingsresultat med relativ 5-årsöverlevnad på 49 %. Medianåldern vid diagnos är 65 år.

Ovarialcancer är ett samlingsnamn för många olika typer av maligna tumörer i ovariet. Dessa skiljer sig åt avseende etiologi, molekylär biologi, riskfaktorer, cytostatika känslighet och prognos. Det finns också godartade tumörer och ”borderline”-tumörer som utgår från ovarierna. Dessa tumörtyper beskrivs inte i denna översikt.

 

Klassifikation

• Epitelial ovarialcancer, EOC (ca 90 %)
  • Typ I-tumörer
    • Låggradiga serösa carcinom (5 %)
    • Låggradiga endometrioida carcinom (10 %)
    • Klarcelliga carcinom (10 %)
    • Mucinösa carcinom (3 %)
  • Typ II-tumörer
    • Höggradiga serösa tumörer (70 %)
    • Höggradiga endometrioida tumörer
    • Carcinosarkom
    • Odifferentierade tumörer

• Icke-epitelial ovarialcancer (ca 10 %)
  • Germinalcellstumörer (utgår från äggceller)
  • Könssträngs-stromacellstumörer (från äggstockens stödjevävnad)

En vanlig indelning av EOC är i Typ I och Typ II baserat på vissa gemensamma egenskaper.


Typ I EOC

• Mindre vanliga
• Låg proliferationshastighet
• Diagnosticeras ofta i tidigt stadium
• Svarar sämre på cytostatikabehandling
• Indolent kliniskt förlopp
• God prognos
• Specifika mutationer ex KRAS, BRAF, PTEN, ARID1A
• Genetiskt stabila

Typ I EOC utvecklas vanligen från extraovariella godartade lesioner som när de har inbäddats i ovariet genomgår olika mutationer vilket resulterar i malign transformation. På detta sätt, tror man att låggradig serös carcinom har sitt ursprung från godartat tubarepitel som deponerats i ovariet (endosalpingios); endometrioid och klarcellig carcinom tror man härrör från endometrios härdar i ovariet medan mucinös EOC tror man härrör från godartade foci av övergångsepitel i ovariet.

Typ II EOC

• Vanligast; höggradig serös cancer (HGSC) utgör 70 % av EOC
• Hög proliferationshastighet
• Diagnosticeras ofta i avancerat stadium
• Svarar initialt mycket bra på cytostatikabehandling
• Majoriteten får recidiv
• Behandlas i omgångar med framgångsrik tumörbromsande effekt
• Prognosen på sikt pessima
• TP53-mutationer och genetisk instabilitet
• 50 % av HGSC har defekt reparation av DNA dubbelsträngsbrott (homolog rekombination repair deficiency, HRD), i ca 20 % p g a mutationer i BRCA-generna.

Höggradig serös cancer har sitt ursprung i tuban. Förstadium är serös tubar intraepitelial carcinom, STIC, som kan utvecklas vidare på platsen i tuban och ge upphov till tubarcancer. Cellerna kan också exfolieras och antingen implanteras på ovariet eller på peritoneum och ge upphov till ovarialcancer respektive primär peritonealcancer.

Icke-epitelial OC (germinalcellstumörer)

Dessa tumörer ses oftast hos unga kvinnor och diagnosticeras i tidigt stadium. Dysgerminom är vanligast bland de maligna germinalcellstumörerna. Till gruppen maligna germinalcellstumörer hör även gulesäckstumörer, embryonalt carcinom och icke-gestationell choriocarcinom. Dessa tumörer är högmaligna och kräver ett snabbt omhändertagande. Kemoterapi har väsentligen förbättrat prognosen för dem med högmaligna germinalcellstumörer, majoriteten botas.

Icke-epitelial OC (könssträngs-stromacellstumörer)

I denna grupp är granulosacellstumörer vanligast. De kan utvecklas i alla åldrar men vanligast är den adulta typen och medelåldern vid insjuknandet är för dessa 58 år.

Sertoli-Leydigcells tumörer är sällsynta och drabbar framför allt unga kvinnor, medelåldern är 25 år. Dessa tumörer diagnosticeras vanligen i tidigt stadium och prognosen är god.

ORSAKER

(Epitelial ovarialcancer)

Ärftlighet

Är den enskilt största riskfaktorn och orsakar 20 % av alla fall. Framförallt är mutationer i BRCA-generna kopplade till ökad familjär risk medan 20-25 % av ärftlig cancer är kopplade till mutationer av andra gener än BRCA 1 och BRCA 2. Patogena varianter av DNA mismatch repair generna (Lynch syndrom associerad ovarialcancer), BRIP1, PALB2, RAD 51C och RAD51D är exempel på andra riskgener för ovarialcancer.

Cirka 40 % av kvinnor med ärftlig ovarialcancer saknar familjehistoria. Därför rekommenderas att alla kvinnor (oavsett familjehistoria) med epitelial ovarial- tubar- eller primär peritonealcancer (undantag av borderlinetumörer), bör erbjudas genetiskt analys.


Reproduktion och hormonella faktorer

Barnlöshet, tidig menarche och sen menopaus är associerat till ökad risk liksom hormonell substitutionsbehandling fr a vid enbart östrogenbehandling. Endometrios ökar risken för klarcellig och endometrioid ovarialcancer.


Levnadsvanor

Kopplingen mellan levnadsvanor och ovarialcancer är inte lika stark som för vissa andra cancersjukdomar. Rökning och övervikt är associerat med viss histologisk typ av ovarialcancer.

De viktigaste skyddande faktorerna mot ovarialcancer är:
 

• Många barnfödslar
• Amning
• P-piller (skyddar även vid ärftlig benägenhet)
• Salpingektomi
• Tubarligation
• Hysterektomi

Genom att operera bort ovarierna och tuborna hos kvinnor med ärftlig benägenhet kan risken för ovarialcancer minska avsevärt.


 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

(Epitelial ovarialcancer)

De flesta kvinnor med ovarialcancer, även de med tidigt stadium, har symtom. Symtomen är ospecifika och kan föra tankarna till andra sjukdomstillstånd, såsom gastrointestinala besvär.

Nedanstående nytillkomna symtom eller fynd ska föranleda utredning avseende eventuell ovarialcancer:

• Bilddiagnostiskt fynd som ger misstanke om cancer med gynekologiskt ursprung
• Bäcken- eller bukexpansivitet
• Ascites
• Pleuravätska utan annan uppenbar orsak
• Bäcken- eller buksmärta (frekvent återkommande)
• Ökat bukomfång och/eller trycksymtom från buken
• Ökade urinträngningar (frekvent återkommande)
• Ändrade avföringsmönster utan annan uppenbar orsak
• Tidig mättnadskänsla eller aptitförlust utan annan uppenbar orsak
• Nydiagnostiserad IBS hos kvinnor över 50 år
• Djup ventrombos i nedre extremiteterna utan annan uppenbar orsak

I 80 % av fallen med maligna germinalcellstumörer föreligger buksmärtor och palpabel expansivitet vid diagnos. Akuta buksmärtor kan utgöra debutsymtom och orsakas av tumörruptur med blödning eller torsion. Spridning sker vanligen till lymfkörtlar, lungor och lever, men majoriteten upptäcks i tidigt stadium och kan genomgå fertilitetsbevarande kirurgi.


 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

• Maligna gastrointestinala tumörer t ex
  - Koloncancer
  - Ventrikelcancer
  - Pankreascancer
  - Appendixcancer
  
  
• Corpuscancer (livmodercancer)

UTREDNING/PROVTAGNING

Utredning sker enligt standardiserat vårdförlopp. Utredning av misstänkt ovarialcancer görs av gynekolog och omfattar:

• Anamnes (inkl gynekologisk och cancerhereditet)
• Kliniskt status inklusive allmäntillstånd, palpation av ytliga lymfkörtelstationer och buk, auskultation hjärta och lungor
• Gynekologisk bimanuell undersökning och rektalpalpation
• Vaginalt ultraljud
• Kreatinin och tumörmarkören CA-125 i serum
• RMI (Risk of Malignancy Index)-beräkning

Vid välgrundad misstanke om ovarialcancer utförs:

• Kontrastförstärkt DT buk och thorax
• Blodstatus och tumörmarkörer CA125, CEA, CA19-9
• Kvinnor yngre än 40 år, kompletterande blodprover med AFP, beta hCG, kalcium, inhibin, AMH
• Ev kompletterande radiologisk undersökning

Prov för cytologisk diagnostik skickas vid:

• Pleuratappning av pleuravätska
• Laparocentes vid ascites
• Palpatoriskt förstorade lymfkörtlar - finnålspunkteras

CA 125 är ett antigen som påvisas i förhöjda nivåer i serum hos mer än 80 % av alla patienter med icke-mucinös ovarialcancer. Tumörmarkören är ett diagnostiskt hjälpmedel och kan följas för att återspegla sjukdomsaktivitet. Risk of malignancy index (RMI) är produkten av CA 125-värdet, menopausstatus och ultraljudsbilden. HE4 är en annan serum tumörmarkör som kan vara av värde för diagnostik och monitorering av ovarialcancer. I Sverige används inte HE4 i rutinbruk.

På grund av spridningsrisken bör finnålspunktion eller biopsi inte utföras vid tecken på enbart lokaliserad sjukdom, utan endast i de fall med spridd sjukdom. För säker diagnos krävs histologiskt material. Primärkirurgi utgör hörnstenen för att säkerställa diagnos, genomföra kirurgisk stadieindelning, samt tumörreducera till makroskopisk tumörfrihet.

Diagnostik av ovarialcancer kan vara svår, varför tumörmaterialet bör bedömas av diagnostiker med stor erfarenhet av gynekologisk patologi. Provtagning av tumörvävnad från primärtumören för BRCA-mutation och HRD analys rekommenderas.

STADIEINDELNING

Stadieindelning syftar till att beskriva tumörers utbredning. Ovarialcancer kan spridas via:

• Direktöverväxt till angränsande vävnad
• Bukvätska ut i bukhålan
• Lymfbanor främst till retroperitoneala lymfkörtlar och bäckenlymfkörtlar, men även till inguinala lymfkörtlar
• Blodbanan (mindre vanligt vid primärinsjuknande)

Stadieindelning enligt FIGO 2013

Stadium I - tumören begränsad till ovarierna eller tuborna
 

• I A = Tumören är begränsad till ena ovariet med intakt kapsel eller en tuba
   
• I B = Tumören är begränsad till båda ovarierna med intakta kapslar eller båda tuborna
   
• I C = Tumören är begränsad till ena eller båda ovarier eller tubor, med någondera av följande:
  • IC1 Kapselruptur under operation (kirurgiskt spill)
  • IC2 Kapselruptur före kirurgi eller tumörväxt på ovarial- eller tubarytan
  • IC3 Maligna celler i ascites eller buksköljvätska

Stadium II – Tumören engagerar en av, eller båda, ovarierna eller tuborna med utbredning i lilla bäckenet, eller är en primär peritonealcancer

• II A = Tumörutbredning till och/eller implantationer på uterus och/eller tubor och/eller ovarier
   
• II B = Tumörutbredning till andra intraperitoneala vävnader i lilla bäckenet

Stadium III - Tumören engagerar en av, eller båda, ovarierna eller tuborna, eller är en primär peritonealcancer med cytologiskt eller histologiskt verifierad spridning till peritoneum utanför bäckenet och/eller metastasering till retroperitoneala lymfkörtlar

• III A1 = Enbart cytologiskt eller histologiskt verifierade retroperitoneala lymfkörtelmetastaser
  • IIIA1(i) Alla metastaser ≤ 10 mm i största omfång
  • IIIA1(ii) Någon metastas > 10 mm i största omfång
  
   
• III A2 = Mikroskopiska metastaser till peritoneum utanför bäckenet, med eller utan retroperitoneala lymfkörtelmetastaser
   
• III B = Makroskopiska metastaser, ≤ 2 cm i största omfång, till peritoneum utanför bäckenet, med eller utan retroperitoneala lymfkörtelmetastaser
   
• III C = Makroskopiska metastaser, > 2 cm i största omfång, till peritoneum utanför bäckenet, med eller utan retroperitoneala lymfkörtelmetastaser

Stadium IV Fjärrmetastaser (utanför bukhålan)
 

• IV A = Pleuravätska med cytologiskt verifierade maligna celler
   
• IV B = Parenkymmetastaser och/eller metastaser till organ utanför bukhålan (inkluderande inguinala lymfkörtelmetastaser och lymfkörtelmetastaser utanför bukhålan)

Observera att primär peritonealcancer aldrig kan vara i stadium I.


 

BEHANDLING EPITELIAL OVARIALCANCER

Primärbehandlingen av ovarialcancer är kirurgisk. Makroskopisk radikalitet (borttagande av all synlig tumör) är starkt associerad till patientens överlevnad. Vid kirurgi bortopereras hela livmodern, äggledarna, äggstockarna, omentet samt, om möjligt, all makroskopisk tumör.

 

Primärbehandling stadium I

Komplett kirurgisk stadieindelning enligt standardiserad procedur utförs, med vissa undantag, vid förmodat stadium I.

Fertilitetsbevarande kirurgi kan erbjudas kvinnor med:
 

• Låggradig serös eller högt differentierad endometrioid ovarialcancer i stadium IA
   
• Låggradig serös eller högt differentierad endometrioid ovarialcancer i stadium IC
   
• Mucinös ovarialcancer i stadium IA - IC

Radikal operation rekommenderas efter avslutat barnafödande.

Adjuvant cytostatikabehandling
 

• Patienter med stadium I och låg risk för recidiv har utmärkt prognos efter enbart kirurgi och behöver ingen adjuvant behandling.
   
• Patienter med stadium I och högre risk för recidiv rekommenderas adjuvant cytostatikabehandling. Dessa är:
  
  
  • Höggradig serös cancer, odifferentierad cancer, karcinosarkom, endometrioid cancer grad 3, klarcellig cancer, låggradig serös eller endometrioid cancer grad 2 båda FIGO-stadium IC.
    
    
• Adjuvant cytostatikabehandling ges med platinum som singelbehandling eller med tillägg

Primärbehandling stadium II-IV

• Kirurgi vid avancerad ovarialcancer är omfattande och riskfylld. Bör därför endast utföras av erfaret tumörkirurgiskt gynekologiskt team vid gynekologiskt tumörkirurgiskt centrum.
   
• Standardbehandling är primärkirurgi, med målet makroskopisk tumörfrihet, efterföljt av cytostatikabehandling med platinum (Karboplatin) och en taxan (Paclitaxel) givet var 3:e vecka i 6 cykler.
   
• För selekterade patienter i stadium IIIC-IV kan neoadjuvant cytostatikabehandling ges före kirurgi i syfte att krympa tumören och skapa bättre förutsättningar för att kunna avlägsna all tumörmassa. Den fördröjda kirurgin utförs i dessa fall efter ca 3 kurer.  Patienter med stadium III som primäropererats till makroskopisk tumörfrihet:
  
  
  • Rekommenderas enbart adjuvant cytostatikabehandling om BRCAwt/HRD-negativ.
    
    
  • Rekommenderas PARP-hämmaren niraparib i 36 månader om i remission efter adjuvant cytostatikabehandling (endast vid höggradig histologi och BRCAwt/HRD-pos eller BRCAwt/HRD okänt status)
    
    
• Patienter med BRCA-positiv höggradig EOCstadium III-IV och som svarat på platinumbaserad cytostatikabehandling rekommenderas underhållsbehandling med PARP-hämmaren  olaparib eller niraparib.
   
• Tilläggsbehandling med bevacizumab (Avastin) kan fördröja tiden till tumörprogress hos patienter med stadium III som inte opererats till makroskopisk tumörfrihet, och vid stadium IV. Bevacizumab ges i dessa fall tillsammans med cytostatikabehandlingen. Efter avslutad cytostatikabehandling ges bevacizumab som underhållsbehandling i ytterligare 15 cykler om tumören är BRCA wt/HRD negativ. Om tumören är BRCA-positiv eller BRCAwt/HRD positiv och har höggradig histologi kan underhållsbehandlingen med bevacizumab kombineras med olaparib om tumören svarat på den medikamentella behandlingen.

Effekten av cytostatikabehandling brukar utvärderas efter 3 kurer, samt efter avslutad behandling. Utvärderingen består av kroppslig och gynekologisk undersökning, DT thorax-buk, samt kontroll av CA-125 i serum. Viktigt är också att göra en biverkningsrapportering inför varje cytostatikabehandling. Vid otillräckligt behandlingssvar ges ibland ytterligare 2 behandlingar, d v s totalt 8 behandlingar.

Intraperitoneal cytostatikabehandling efter lyckosam primärkirurgi har i studier visat bättre effekt jämfört med intravenös behandling, men resulterar i betydligt fler och svårare biverkningar. Intraperitoneal behandling, och varianten HIPEC, utgör inte rutinbehandling i Sverige.

 

Återfallsbehandling

Effekten av återfallsbehandling varierar med tiden från avslutad och framgångsrik primärbehandling till återfallet; det så kallade platinum-fria intervallet (PFI). Någon kurativ återfallsbehandling finns inte, men ovarialcancer kan ibland fås att gå tillbaka under lång tid genom intermittenta cytostatikabehandlingar. Effekten av sådana behandlingar ska kontinuerligt balanseras mot biverkningar, patientens allmäntillstånd och samtida sjukdomar, tidigare och eventuella kvarstående biverkningar, tidigare tumörsvar på behandling samt patientens önskemål. Sverige deltar i en internationell klinisk studie som utvärderar effekten av återfallskirurgi.

Selekterade patienter med recidiv som uppkommit mer än 6 månader efter avslutad platinumbaserad primärbehandling kan erbjudas kirurgi om sannolikheten är stor för makroskopisk radikalitet. Rekommenderade urvalskriterier för kirurgi är performance status 0-1, < 500ml ascites samt makroskopisk tumörfrihet vid primärkirurgin.

I klinisk praxis har återfall som upptäckts ≥ 6 månaders PFI klassificerats som platinumkänsliga. I dessa fall rekommenderas ny behandling med platinumbaserad cytostatika i form av karboplatin med tillägg av paklitaxel alternativt pegylerat liposomalt doxorubicin (Caelyx) eller gemcitabin (Gemzar). Tillägg med angiogeneshämmare till ovannämnda kombinationsbehandlingar kan övervägas i selekterade fall. Underhållsbehandling med PARP-hämmare rekommenderas patienter med BRCA-muterad ovarialcancer som framgångsrikt svarat på återfallsbehandling med platinum och som ej tidigare erhållit PARP-hämmare.

Återfall med PFI < 6 månaders klassificeras som platinum-okänsligt. Dessa patienter rekommenderas veckovis behandling med paklitaxel eller pegylerat liposomalt doxorubicin var 4:e vecka i kombination med bevacizumab varannan vecka . I andra hand rekommenderas icke-platinum preparat som monoterapi t ex veckovis behandling med paklitaxel, pegylerat liposomalt doxorubicin, oralt etoposid (Vepesid), gemcitabin, oralt cyklofosfamid (Sendoxan) eller topotecan (Hycamtin). 5-Fluorouracil, 5-FU (Flurouracil, Capecitabin), kan övervägas, speciellt vid mucinös ovarialcancer.

Att påbörja återfallsbehandling enbart på grund av förhöjt CA-125 utan kliniska eller radiologiska tecken på återfall rekommenderas inte. En stor kontrollerad studie har inte visat att patienter lever längre vid tidigt insatt behandling på sådan indikation.


 

BIVERKNINGAR AV CYTOSTATIKABEHANDLING

• Tillfällig minskning av antalet blodceller är vanligt vid behandling med samtliga cytostatika och kan ge upphov till:
  • Infektioner på grund av brist på vita blodkroppar (neutropeni), relativt sällsynt biverkan, inträffar vanligen 10-14 dagar efter kur.
  • Trötthet och andfåddhet på grund av brist på röda blodkroppar (anemi), relativt vanligt. Uttalad anemi kan behandlas med blodtransfusion och epoetin alfa (Eprex) /epoetin beta (NeoRecormon)/darbepoetin (Aranesp).
  • Näsblod och blåmärken kan uppstå på grund av brist på blodplättar (trombocytopeni), relativt sällsynt.
  
   
• Trötthet under och efter behandling är vanligt förekommande. Energin brukar återkomma inom 6 månader - 1 år efter avslutad behandling.
   
• Illamående och kräkningar i samband med och några dagar efter cytostatikabehandling kan vanligen motverkas profylaktiskt med antiemetika, t ex ondansetron (Zofran). Se även behandlingsöversikt Illamående och kräkningar vid cytostatikabehandling.
   
• Paklitaxel:
  • Kan hos många orsaka svår led- och muskelvärk, lindras med hjälp av värktabletter.
  • Kan orsaka milda hudreaktioner i samband med infusionen, vilket hanteras genom att sänka infusionshastigheten.
  • Perifer neuropati med symtom i form av domningar i händer och fötter och ibland fumlighet är ett vanligt problem vid behandling med paklitaxel. Vid grad 2, enligt CTCAE-skalan, görs behandlingsuppehåll med paklitaxel tills neuropatin avtagit till grad 1. Därefter minskas dosen paklitaxel till 135 mg/m2. Vid grad 3 utsätts paklitaxel.
  • Veckovis behandling med paklitaxel kan ge upphov till nagelförändringar som orsakar smärta och nagellossning.
  
   
• Hårförlust (alopeci) är för många kvinnor med ovarialcancer den svåraste och mest fruktade biverkan av cytostatikabehandling. Standardbehandlingen med karboplatin-paklitaxel orsakar temporärt totalt håravfall (biverkan vid hög dos av paklitaxel). Håravfall är ovanligt om enbart karboplatin, cisplatin eller doxorubicin ges. Kombinationerna karboplatin/doxorubicin och karboplatin/gemcitabin medför inte heller någon stor risk för håravfall.
   
• Doxorubicin kan ge upphov till hand-fot syndrom (palmar-plantar erytrodysestesi), d v s hudförändringar i handflator och fotsulor. Patienter bör informeras om tidiga symtom, förebyggande behandling och vikten av att informera vårdgivare.
   
• Överkänslighet mot platinapreparat uppträder framför allt vid upprepad användning av karboplatin, d v s i samband med återfallsbehandling. Fortsatt behandling med karboplatins släktingpreparat cisplatin (Cisplatin) är oftast möjligt.
   
• Kognitiv påverkan är vanligt under och efter cytostatikabehandling och kan yttra sig som svårigheter att fokusera och minnas, samt försämrad reaktionsförmåga.
   
• Karboplatin kan orsaka njurskada – njurfunktionen kontrolleras regelbundet.

UPPFÖLJNING/FORTSATT OMHÄNDERTAGANDE

Klinisk undersökning, inklusive gynekologisk undersökning, rekommenderas var 3:e-4:e månad under de första 2-3 år och därefter var 6:e månad under totalt 5 år. För kvinnor som inte är i komplett remission individualiseras uppföljningen med avseende på kontrollintervall och innehåll. Värdet av att regelbundet kontrollera CA-125 är oklart; individuell bedömning görs utifrån diskussion med patienten. Efter fertilitetsbevarande kirurgi rekommenderas kontroller varje halvår i 5 år, därefter årligen upptill 10 år och inkluderar vaginalt ultraljud samt CA 125. Alla patienter med ovarialcancer, samt deras närstående, bör informeras om cancerrehabilitering.


 

ICD-10

Malign tumör i peritoneum med specificerad lokalisation C48.1
Icke specificerad lokalisation av malign tumör i peritoneum C48.2
Malign tumör i äggstock C56
Malign tumör i andra och icke specificerade kvinnliga könsorgan C57

 

Referenser

Kurman RJ, Shih I-M. The Dualistic Model of Ovarian Carcinogenesis. Revisited, Revised and Expanded. The American Journal of Pathology 2016;186:733-747. Länk

Nationellt vårdprogram Äggstockscancer

Nationellt vårdprogram icke-epiteliala ovarialtumörer

Standardiserat vårdförlopp äggstockscancer

Prat J; for the FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynaecol Obstet. 2014 Jan;124 (1):1-5. Länk