Akut myeloisk leukemi (AML)

BAKGRUND

Akut myeloisk leukemi (AML) är ett samlingsnamn för sjukdomar med klonal expansion av celler som utgör förstadier i bildningen av granulocyter, erytrocyter och/eller trombocyter, men ej förstadier till lymfoida celler. AML drabbar främst benmärgen, och leder oftast till kraftig hämning av den normala blodbildningen. Omogna myeloida celler kan ofta påvisas i blodet. Vid AML ses ofta specifika kromosomrubbningar och/eller andra återkommande genetiska förändringar. I sällsynta fall kan tumörer bestående av leukemiska blaster förekomma utan leukemibild i blod och benmärg (s k myelosarkom).


Sjukdomsmekanismer

Exposition för lösningsmedel eller joniserande strålning ökar risken för AML men i de flesta fall kan ingen utlösande orsak påvisas; de flesta drabbade är tidigare friska personer. Hos en fjärdedel av de drabbade utvecklas dock AML efter annan hematologisk sjukdom, som myelodysplastiskt syndrom eller myeloproliferativ neoplasi, eller som komplikation efter tidigare given cytostatika/strålbehandlig för annan tumörsjukdom, eller immunhämmande behandling. Tidsintervallet mellan tidigare cytotoxisk behandling och debut av AML är vanligen 3-5 år, men kan vara så kort som 1 år.

AML är resultatet av förvärvade genetiska förändringar i blodbildande stamceller eller tidiga förstadier inom myelopoesen. Dessa förändringar drabbar typiskt gener som styr cellutveckling, överlevnad och tillväxt på många olika sätt, och sannolikt krävs mer än en skada för att leukemi skall uppstå. Vissa kromosomförändringar ger upphov till sjukdom med en typisk bild, till exempel:

• Translokation mellan kromosomerna 15 och 17
• Translokation mellan kromosomerna 8 och 21
• Inversion av lÃ¥nga armen av kromosom 16

Ofta ses ackumulerade multipla DNA-skador, med exempelvis förlust av långa armen av kromosomerna 5 eller 7, särskilt hos patienter som tidigare behandlats med cellgifter och strålbehandling.

Vid cytogenetisk analys ses normal karyotyp i nära hälften av fallen med AML. Sedan ett decennium har dock omfattande analys av genförändringar gjorts, varvid ett flertal återkommande genetiska förändringar påvisats även i de flesta fall med normal karyotyp. Vanligast ses förändringar i FLT3, NPM1 och DNMT3A, ett tjugotal andra specifika gener påverkas mer sällan, och ett stort antal gener kan vara förändrade i enstaka fall. Många av dessa genetiska förändringar har stor betydelse för sjukdomens egenskaper och val av behandling, och ligger nu till grund för sjukdomsklassifikationen enligt WHO 2016. Många av dessa genförändringar kan ses även vid myelodysplastiskt syndrom och andra cancerformer.


Incidens

AML drabbar knappt 400 svenskar per år. AML förekommer i alla åldrar från spädbarn och uppåt, men är vanligare hos äldre. Incidensen är således 10 per miljon invånare och år i åldersgruppen 25-44 år, jämfört med 130 i åldersgruppen 65-79 år. Medianåldern vid diagnos är 71 år, och könsfördelningen är jämn, men bland äldre är incidensen högre bland män. Prevalensen har beräknats utifrån svenska nationella AML-registret till 14 per 100 000 invånare, med jämn fördelning mellan män och kvinnor och en medianålder på 59 år.

I WHOs klassifikation från 2016 rekommenderas att ärftlighet för blodsjukdomar efterfrågas, inklusive om det finns släktingar med avvikande blodvärden. Ärftlig risk för utveckling av AML bör övervägas främst hos patienter under 40 år vid diagnos, med historik av avvikande blodvärden, särskilt långvarig trombocytopeni, och med multipla släktingar med malign blodsjukdom. Ärftlig sjukdom är dock sällsynt.

SYMTOM

Många patienter har endast måttliga ospecifika symtom vid insjuknandet såsom:
 

• Trötthet
• Lätt sjukdomskänsla
• Allmänsymtom

Många fall söker primärvården utan tanke på allvarlig sjukdom, andra identifieras vid rutinprovtagning av andra skäl, och saknar då ofta beredskap för snabb remittering när blodprovsvar inkommer. Somliga debuterar med blödningssymtom, eller diagnostiseras utifrån blodprovskontroll vid infektioner, som kan vara både lindriga och allvarliga. AML ger ofta en påtaglig anemi, och tydligt avvikande blodstatus. Lymfknuteförstoring och hepatosplenomegali är ovanligt.

Patienter med misstänkt akut leukemi skall alltid omedelbart remitteras till hematologisk specialistklinik. För patienter med blödningssymtom och/eller påverkat allmäntillstånd bör hematologjour omedelbart kontaktas per telefon vid alla tidpunkter. AML ingår bland de cancerformer som sedan 2015 har ett s k standardiserat vårdförlopp, för att säkra snabb och adekvat handläggning vid misstänkt sjukdom, se länk. Detta finns även i en fritt nerladdningsbar app "Cancervård".

UTREDNING

• Blodstatus
  Ett vanligt blodstatus är oftast kraftigt avvikande, vilket direkt leder till fortsatt utredning. Förutom anemi ger AML ofta trombocytopeni och förändring av leukocyttalet, som kan variera från mycket lågt till mycket högt. Vid mikroskopi av blodutstryk, s k differentialräkning, kan ofta blaster och omogna myeloida celler påvisas, särskilt vid höga leukocyttal.
  
  
• Benmärgsaspiration
  Den viktigaste undersökningen är aspiration av benmärg, vanligen från bakre höftbenskammen. Benmärgen är oftast hypercellulär med ökning av blaster (oftast > 20 % enligt WHO-klassifikationen) och omogna celler. Auerstavar ses ibland i cytoplasman, och är då i princip diagnostiskt för AML. Utmognadsrubbningar kan förekomma. Benmärgsbiopsi kan ge tilläggsinformation, särskilt om det föreligger benmärgsfibros. Benmärgsaspirat bör också analyseras med flödescytometri och kromosomanalys/molekylärgenetisk analys. Flödescytometri av leukemiceller bör göras vid de universitetskliniker som har möjlighet att fastställa fenotyp med sådan noggrannhet att framtida analys av MRD (measurable residual disease) kan göras.
  
  
• Övrig diagnostik
  För korrekt diagnostik enligt WHO krävs förutom benmärgsmikroskopi med bedömning av ev utmognadsrubbningar även kromosomanalys, molekylärgenetisk analys och sjukhistoria med uppgift om eventuella tidigare cytotoxiska och/eller immunsuppressiva behandlingar. Genom den snabba utvecklingen av genetisk diagnostik är det nu möjligt att utföra detaljerad bestämning av hela arvsmassan med s k 'Next Generation Sequencing'. En genpanel med nära tvåhundra gener av särskild betydelse för AML-sjukdomen kan nu analyseras inom vanlig rutindiagnostik vid universitetssjukhusen. Bäst information fås om man parallellt gör genanalys av leukemiceller (från benmärg/blod) och från annan vävnad som inte förväntas vara drabbad av leukemin (exempelvis hudbiopsi). Den kliniska nyttan av denna extra information är förbättrad prognosbedömning, för ställningstagande till val av cytostatikabehandling och indikation för stamcellstransplantation, och i vissa fall även ökad känslighet vid uppföljning av MRD. Specifika behandlingsprotokoll har utvecklats för vissa genetiska subgrupper sedan 2018, och fortgår.
  
  Det är önskvärt att spara utstryk och vitalfrysta benmärgsceller i lokal/regional biobank för eventuellt kompletterande analyser och forskningsändamål. Det finns en nationell biobank för benmärgsprover från AML-patienter, som handhas av Svenska AML-gruppen, men som för närvarande tyvärr inte kan ta emot nya prover. Utredning bör göras avseende eventuella infektioner, och påverkan på koagulationen. HLA-typning bör göras, delvis för möjlighet att välja lämpliga blodgivare om patienten blir refraktär mot trombocyttransfusion, delvis för möjlighet att söka donator till eventuell stamcellstransplantation.

KLASSIFIKATION

Klassifikation av AML enligt WHO (2016) utifrån cellmorfologi, fenotyp, genetiska fynd och kliniska uppgifter som ev tidigare cytotoxisk behandling. Tidigare FAB-beteckning inom klamrar.
 

Acute myeloid leukemia and related neoplasms

• AML with recurrent genetic abnormalities
  • T(8;21)(q22;q22.1); (RUNX1::RUNX1T1)
  • Inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); (CBFB::MYH11) [AML M4Eos]
  • APL with PML::RARA (t(15;17)(q22;q12) [AML M3]
  • (9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3::KMT2A
  • T(6;9)(p23;q34.1); DEK::NUP214
  • Inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM
  • T(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15::MKL1 (megakaryoblastic)
  • AML with BCR::ABL1 (provisional)
  • AML with mutated NPM1
  • AML with biallelic mutation of CEBPA
  • AML with mutated RUNX1 (provisional)
    
    
• AML with myelodysplasia-related changes
   
• Therapy-related myeloid neoplasms
  • Alkylating agent-related
  • Topoisomerase type II inhibitor-related (some may be lymphoid)
  • Other types
   
• AML not otherwise categorized
  • Minimal differentiation [AML M0]
  • Without maturation [AML M1]
  • With maturation [AML M2]
  • Acute myelomonocytic leukaemia [AML M4]
  • Acute monoblastic and monocytic leukaemia [AML M5]
  • Acute erythroid leukaemia [AML M6]
  • Acute megakaryoblastic leukaemia [AML M7]
  • Acute basophilic leukaemia
  • Acute panmyelosis with myelofibrosis
   
• Myeloid sarcoma
   
• Myeloid proliferations related to Down syndrome

Acute leukemias of ambigous lineage

• Acute undifferentiated leukemia
• Mixed phenotype acute leukemia with t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR::ABL1
• Mixed phenotype acute leukemia with t(v;11q23.3); MLL rearranged
• Mixed phenotype acute leukemia, B/myeloid, NOS
• Mixed phenotype acute leukemia, T/myeloid, NOS

DIFFERENTIALDIAGNOSER

• Andra hematologiska sjukdomar, särskilt olika former av myelodysplastiska syndrom och myeloproliferativa sjukdomar.
   
• Leukemoid reaktion till följd av svÃ¥r inflammatorisk sjukdom, exempelvis disseminerad cancer eller sepsis.

BEHANDLING

De flesta patienter under cirka 80 år är aktuella för intensiv kombinationsbehandling med cytostatika i syfte att erhålla komplett remission från leukemi. För att möjliggöra intensiv behandling och tät provtagning krävs central venkateter. Ofta behöver transfusioner ges initialt och fortlöpande under behandlingsperioden som sträcker sig över många månader. Eventuella infektioner bör om möjligt vara under god kontroll innan tung cytostatikabehandling inleds.

Patienten skall vara väl hydrerad och i optimalt skick, och allopurinol (Zyloric) 300 mg dagligen bör inledas före cytostatikabehandling för att undvika tumörlyssyndrom och uratnefropati. Vid höga blasttal i blodet med uratstegring och njurpåverkan bör rasburikas ges. Någon gång kan leukaferes övervägas för att minska tumörbördan före start av kemoterapi. För patienter med blasttal i blodet över cirka 10x10(9)/L kan det finnas skäl att ge hydroxykarbamid (Hydrea) under utredning och förberedelser för att minska risk för tumörlysproblem.

Ofta har sjukdomen ett ganska lugnt förlopp initialt, varvid det finns tid att optimera förutsättningarna för cytostatikaterapin. I andra fall kan blasttalet fördubblas på bara några dagar, varvid cytostatikabehandling måste startas utan dröjsmål. Med hjälp av hydroxykarbamid kan man dock oftast skapa sig tid för adekvat genetisk utredning som underlag för val av specifik behandling.

Initial behandling av yngre patienter som bedöms tåla intensiv cytostatika

Induktionsbehandlingen består av:

• Cytosin-arabinosid (ara-C) (Cytosar, Arabine, Cytarabin)
   
• i kombination med ett läkemedel ur gruppen antracykliner, vanligen nÃ¥gon av:
  • daunorubicin (Cerubidin)
  • idarubicin (Zavedos)
  • mitoxantrone (Novantrone)

Dosering

I de nationella riktlinjerna för diagnostik och behandling av AML rekommenderas för de första två behandlingsomgångarna:

• Infusion av daunorubicin 60 mg/m² dag 1-3
  
  
• Ara-C 1 g/m² morgon och kväll i 5 dygn

Effekter och biverkningar

Denna behandling ger en mycket kraftig benmärgshämning och alla patienter behöver multipla blodtransfusioner av såväl röda blodkroppar som trombocyter. De flesta får septisk feber och behöver intensiv antibiotikabehandling. Blodbildningen börjar återhämta sig efter 3-4 veckor, vilket först ses på trombocyt- och leukocytnivåer, särskilt för de som uppnår komplett remission (d v s normalisering av benmärgsbilden).

Komplett remission uppnås efter en eller två behandlingar hos tre fjärdedelar av yngre patienter (under 60 år), och hos drygt hälften av de äldre patienterna. Behandlingsresultatet värderas och dokumenteras genom förnyad benmärgsaspiration efter återhämtning av blodvärden (cirka dag 28). Det är av stort värde att uppnå komplett remission, då patienterna därvid blir symtomfria, transfusionsfria och infektioner har större chans att läka ut. Komplett remission är också en förutsättning för att kunna uppnå bot.

För patienter som inte uppnår komplett remission på 1-2 behandlingar är det ibland rimligt att övergå till en palliativ målsättning. För vissa patienter kan intensifierad/förändrad induktionsbehandling, alternativt stamcellstransplantation övervägas. I andra fall kan övergång till lågintensiv behandling bli aktuell.


Kompletterande behandling vid AML med vissa specifika genförändringar

För patienter under 70 år med ITD (intern tandemduplikation) eller annan specifik mutation i FLT3-genen rekommenderas tillägg med multikinashämmaren midostaurin (Rydapt) dag 8-21 efter induktionsbehandling och konsolideringsbehandling.

För patienter med s k Core-binding Factor AML, d v s t(8;21) eller inv(16)/t(16;16), rekommenderas tillägg av gemtuzumabozogamicin (Mylotarg), en toxinbärande antikropp mot CD33, som uttrycks på de flesta AML-celler liksom på mogna normala granulocyter, men inte på normala stamceller. Efter bindning av antikroppen internaliseras toxinet som därvid aktiveras och ger en stark cytotoxisk effekt under några sekunder. Då Mylotarg bör ges dag 1 av cytostatikabehandlingen bör snabbdiagnostik med FISH (fluorescent in situ hybridisering) av CBF-förändringar göras på diagnosprover i tillämpliga fall.

Behandling av akut promyelocytleukemi (APL)

AML av typ akut promyelocytleukemi (APL, ="AML M3", se klassifikation ovan) karaktäriseras av translokation mellan kromosomerna 15 och 17 i leukemicellerna. Detta leder till bildandet av hybridgenen PML::RARA, vilket gör att receptorn för retinolsyra överuttrycks. Denna AML-typ medför särskilt hög risk för koagulationspåverkan och kraftigt ökad risk för tidig död på grund av blödningskomplikationer. Det är ändå den mest gynnsamma formen av AML då behandling medför mycket god chans till komplett remission och återfall ofta kan undvikas.

APL drabbar oftare yngre personer, och kan oftast, men inte alltid, särskiljas genom benmärgsmikroskopi och flödescytometri. Kromosomanalys (ev FISH) och molekylär analys (RT-PCR) ger definitiv diagnos. Det är oerhört viktigt att omedelbart igenkänna och påvisa APL, då tidigt insatt behandling med all-trans-retinolsyra (ATRA) (Vesanoid, licenspreparat) minskar blödningsproblem, och ger mycket god chans till komplett remission. Vaksamhet på skäl att misstänka APL är således viktig, och i dessa fall ska akutanalys med FISH avseende t(15;17) beställas samtidigt som ATRA och intensifierad understödjande behandling mot blödning ges i väntan på definitivt diagnosbesked.

Vesanoid-behandlingen i sig ger stigande snarare än sjunkande leukocyttal initialt p g a differentiering av omogna myeloiska celler, varvid risk för s k differentieringssyndrom, tidigare kallat retinoidsyndrom, föreligger. Differentieringssyndrom är en potentiellt allvarlig komplikation som drabbar främst lungor och hud och som kräver prompt behandling med steroider och/eller cytostatika. Misstanke på APL skall därför alltid medföra omedelbar kontakt med regionalt hematologiskt centrum.

Nationella riktlinjer rekommenderar sedan 2018 att behandling ges med ATRA i kombination med arsenik (As2O3) (Trisenox) (ATO), enligt ett längre program med induktion följt av upprepade underhållsbehandlingar. ATO ges i intravenös korttidsinfusion, och p g a viss risk för hjärtarytmi tas elektrolyter och EKG inför dosering. När blodstatus och allmäntillstånd bättrats (vanligen inom fyra veckor) kan fortsatt behandling ges polikliniskt. Vid låg/intermediärrisk APL (vita blodkroppar 10 vid diagnos, mindre vanligt) behövs initialt tillägg av en mindre antracyklindos (ofta Zavedos).

Fortsatt behandling av AML (ej APL)

Patienter som uppnått komplett remission bör genomgå ytterligare 1-3 behandlingsomgångar med intensiv cytostatika med ett något modifierat program än initialterapin.

Dessa behandlingar bör genomföras snarast efter att patienten återhämtat sig efter föregående dos, vilket vanligen innebär cirka månatliga kurer. Kontroll av eventuellt kvarvarande sjukdom (MRD, measurable residual disease) med flödescytometrisk analys av benmärg efter andra behandlingsomgången och efter avslutad behandling rekommenderas vid intermediär och standardrisk AML, då kvarvarande tecken på sjukdom ökar risken för återfall, varvid allogen stamcellstransplantation kan övervägas. MRD-analys kan numera även göras med molekylära tekniker vid vissa genetiska subtyper, främst CBF-leukemi och vid förekomst av NPM1-mutation.

Underhållsbehandling med cytostatika som rekommenderas vid akut lymfatisk leukemi har ej givit övertygande tilläggseffekt vid AML. En låg dos av cytokinet interleukin-2 (Proleukin) med tillägg av histamin (Ceplene), givet som subkutana injektioner två gånger dagligen i tre veckor i upprepade behandlingscykler under halvtannat år har i en stor jämförande studie visats förlänga tiden till återfall i leukemi jämfört med ingen behandling, särskilt vid AML av monocytär typ (FAB M5).

 

Stamcellstransplantation

Stamcellstransplantation ger den kraftigaste reduktionen av återfallsrisken. Det finns två typer av stamcellstransplantation:

• Allogen, där annan person är stamcellsdonator
• Autolog, där stamceller skördas frÃ¥n patienten själv

Allogen stamcellstransplantation

• Bör övervägas för patienter med AML med intermediär och hög genetisk risk, under cirka 70 Ã¥r och med ett gott fysiskt status. Detta beräknas reducera risken för Ã¥terfall med hälften.
  
  
• För att genomföra transplantation krävs en donator med samma vävnadstyp (HLA-typ), vilket i första hand sökes bland helsyskon, som har en chans pÃ¥ fyra att passa. Alternativt kan donatorer sökas i de internationella registren, som nu omfattar mer än 20 miljoner individer. SÃ¥dan sökning av donatorer tar dock Ã¥tskilliga mÃ¥nader i ansprÃ¥k. Vid stark indikation för snabb transplantation när HLA-identisk givare ej kunnat hittas kan transplantation med haploidentisk givare övervägas. Haploidentisk innebär att HLA-typen frÃ¥n en av kromosomerna i paret är identisk, sÃ¥ledes är föräldrar och barn till patienten alltid haploidentiska. En internationell studie utgÃ¥ngen frÃ¥n Sverige planerar att prospektivt jämföra transplantation med haploidentisk givare mot matchad registergivare.
  
  
• Allogen stamcellstransplantation innebär att patientens blodbildning fortsättningsvis kommer frÃ¥n donatorns stamceller, och det nya immunsystemet som därvid utvecklas kan avstöta kvarvarande leukemistamceller, vilket ger en mindre risk för Ã¥terfall - den s k Graft-versus-Leukemi-effekten.
  
  
• Allogen stamcellstransplantation medför betydande behandlingsrelaterade risker, främst i form av immunkomplikationer och övergÃ¥ende infektionsbenägenhet, varför en individuell bedömning mÃ¥ste ske. Dessa risker uppträder oftast inom det första halvÃ¥ret frÃ¥n transplantationen.

Autolog stamcellstransplantation

• Utgör ett alternativ till allogen transplantation. Innebär att blodbildande stamceller skördas frÃ¥n patienten själv när patienten är i remission, och infryses. Därefter kan mer intensiv cytotoxisk behandling ges, dÃ¥ blodbildningen kan Ã¥terupprättas med hjälp av de infrysta stamcellerna. Denna behandling bygger sÃ¥ledes pÃ¥ kortvarig förstärkt cytotoxisk effekt.
  
  
• Kan minska risken för Ã¥terfall, men inte i samma grad som allogen transplantation, där man även uppnÃ¥r en immunkontroll genom Graft-versus-Leukemi-effekten.
  
  
• De behandlingsrelaterade komplikationerna av autolog transplantation är mindre än efter allogen transplantation.
  
  
• För autolog transplantation krävs att en lyckad stamcellsskörd erhÃ¥llits, vilket är möjligt frÃ¥n drygt hälften av AML-patienter i remission.
  
  
• Autolog transplantation är främst aktuellt för patienter med lÃ¥g- och intermediär genetisk risk och där inga kvarvarande leukemiceller kan pÃ¥visas vid analys av s k MRD (measurable residual disease).

Behandling av äldre patienter, och vid vissa genetiska subtyper

Äldre patienter (> 80 år) och patienter med svår annan sjuklighet är oftast inte aktuella för intensiv cytostatikabehandling. Vissa patienter föredrar därvid ren palliativ terapi, medan andra är aktuella för låginstensiv behandling baserad på s k hypometylerande läkemedel.

Azacitidin (Vidaza) är registrerat för AML, myelodysplastiskt syndrom (MDS) och kronisk myelomonocytleukemi (KMML), och decitabin (Dacogen) är registrerat för AML över 65 år. Bägge läkemedlen har mindre akut toxicitet än intensiv kemoterapi. Vidaza ges subkutant 7 dagar i rad månatligen och Dacogen intravenös bolus 5 dagar i rad månatligen. Effekten är ofta långsamt insättande och remissionsgraden låg, men i registreringsstudier har förlängd överlevnad jämfört med palliativ behandling påvisats. Dessa medel kan således vara aktuella i primärbehandling av patienter över 75-80 år som önskar aktiv terapi, eller patienter över 70 år med betydande annan sjuklighet, eller vid AML med ogynnsam genetisk profil, exempelvis TP53-mutation, del(5q) eller komplex karyotyp, som medför dåligt svar på vanlig intensivterapi.

I behandlingsstudien VIALE-A rapporterades 2020 att tillägg av venetoklax (Venclyxto) till hypometylerande läkemedel förbättrar effekten jämfört med enbart hypometylerande behandling. Venetoklax är ett läkemedel som inducerar apoptos genom att hämma genen BCL2 och som fått stor användning vid lymfoproliferativa sjukdomar, främst kronisk lymfatisk leukemi, och ges peroralt dagligen under varierande men ofta lång tidsrymd. Kombinationen venetolax + azacitidin har under 2022 godkänts av svenska myndigheter för behandling av AML hos patienter där intensivbehandling inte är lämplig, och denna kombination finns nu även i Svenska Nationella Riktlinjer. Kombinationen ger ofta snabbt insättande effekt med hög andel som får komplett remission eller benmärg utan leukemiceller efter fyra veckor, med högre risk för benmärgshämning. Vid god sjukdomskontroll fortsätter behandlingen månadsvis tillsvidare. Denna behandling kräver stor erfarenhet hos behandlande läkare.

Behandling vid återfall och refraktär sjukdom

I princip blir patienter inte botade efter återfall med enbart cytostatikabehandling. Vid återfall som inträffar sent efter avslutad behandling kan dock ny remission uppnås med samma behandling som används initialt, medan tidiga återfall har sämre prognos. Cytostatika av antracyklintyp medför kumulativ hjärttoxicitet. Idarubicin (Zavedos), mitoxantron (Novantrone) och amsakrin (Amekrin) ger dock mindre grad av hjärtpåverkan. Förlängd infusionstid av antracykliner är ett annat sätt att minska risken för hjärttoxicitet, vilket rekommenderas i de nationella riktlinjerna.

Andra cytostatika som kan användas i kombinationsbehandling vid AML inkluderar:
 

• Etoposid (Vepesid)
• Fludarabin (Fludara)
• Kladribin (2-CdA) (Leustatin, Litak)
• Klofarabin (Evoltraz)

Tyvärr saknas större och jämförande studier av andralinjensbehandling. Vanliga sviktkombinationer är FA-Ida (fludarabin - cytarabin - idarubicin) och ACE (amsakrin - cytarabin - etoposid).

Chansen att uppnå remission vid ett återfall är mindre, cirka 30 %, och den förväntade remissionsdurationen blir kortare. Finns möjlighet till stamcellstransplantation bör denna genomföras snarast efter uppnådd andra remission.

Azacitidin har på senare år använts i ökad utsträckning vid sjukdom refraktär mot intensiv kemoterapi, men också vid recidiv efter tidigare remission där chansen att uppnå ny remission med intensiv kemoterapi av olika skäl bedöms vara begränsad. Azacitidin kan också användas som konsolidering/underhåll hos patienter med otillräcklig sjukdomsrespons eller svårighet att genomföra konsolidering p g a kvarstående toxicitet efter tidigare behandlingar. Azacitidin kan ges ensamt, men kombination med venetoklax kan ofta övervägas, eller för patienter med FLT3-mutation kombination med  sorafenib (Nexavar).

Annan ny behandling vid AML

Liposomal kemoterapi

CPX-351 (Vyxeos) är en liposomal beredning av daunorubicin/cytarabin i fix molar koncentration 1:5, som i en prospektiv fas III-studie visat gynnsam effekt vid sekundär AML hos äldre jämfört med traditionell behandling.


Kinashämmare

Vid AML med FLT3-mutation (cirka 30 % av patienterna) rekommenderas multikinashämmaren midostaurin (Ratify) tillsammans med etablerad intensivbehandling primärt. Midostaurin ges i tablettform mellan och efter cytostatikainfusionerna. Vid refraktär eller recidiverande sjukdom har sorafenib (Nexavar) prövats. Den mer specifika perorala FLT3-hämmaren gilteritinib (Xospata) har nyligen godkänts vid recidiv av FLT3-muterad AML utifrån fas 3-studien ADMIRAL, där peroral monoterapi gav bättre effekt med mindre toxicitet än intensiv kombinationskemoterapi.  quizartinib har visat liknande effekt i fas 3-studier, men är ännu inte godkänt. Kombinationsbehandling tillsammans med azacitidin eller med intensiv kemoterapi studeras nu i olika sjukdomsfaser.

IDH-hämmare

Mutationer i generna IDH1 och IDH2 förekommer vardera i 8-12 % av AML. De specifika hämmarna ivosidenib respektive enasidenib har i studier med peroral monoterapi visats ge remission i en signifikant andel av patienter med AML med respektive mutation, och denna behandling är godkänd av FDA, men inte i Sverige. Studier pågår med tillägg av dessa medel till intensiv kemoterapi som primärterapi för patienter med aktuella leukemispecifika mutationer.

Palliativ behandling

För patienter som inte bedöms tåla remissionssyftande behandling och ej är aktuella för hypometylerande behandling kan man välja att enbart ge understödjande behandling i form av blodtransfusioner och infektionsbehandling.

Om leukocyttalet är högt och/eller snabbt ökande kan patienten få symtomlindring genom försiktig cytotoxisk behandling med syfte att begränsa leukemicellsmängden. Detta kan göras med ara-C subkutant, 20-100 mg dagligen eller intermittent tills leukocyttalet är under 10, vanligen under 1-3 veckor, varefter lämpligt underhållsschema uttitreras.

Perorala alternativ är hydroxiurea/hydroxikarbamid (Hydrea, Hydroxyurea Medac) 500 mg 1-4 kapslar dagligen, eller tioguanin (Lanvis) 40 mg 1-2 tabletter dagligen.

PROGNOS

Hos de flesta äldre blir remissionerna dock ofta kortvariga, och endast få blir botade utan transplantation. Sedan Svenska akutleukemiregistret började registrera AML-patienter 1997 har totalöverlevnaden successivt förbättrats för alla åldersgrupper upp till 80 år vid diagnos. Störst förbättring har skett bland män i åldersgruppen 50-75 år, delvis beroende på att en ökad andel genomgått allogen stamcellstransplantation.

Prognosfaktorer
 

• Den enskilt viktigaste prognosfaktorn är genetikresultatet, där de balanserade translokationerna t(15;17), t(8;21) och inv(16) respektive t(16;16), eller normal karyotyp med CEBPA dubbel mutation eller NPM1-mutation utan förekomst av FLT3-ITD innebär gynnsam prognos, medan komplexa kromosomförändringar, del(5q)/-5, och del(7q)/-7, TP53-mutation, och FLT3-ITD innebär sämre prognos. Normal karyotyp och trisomi 8 indikerar intermediär prognos. Vissa specifika mutationer eller kombinationer av mutationer har ocksÃ¥ visats ha prognostisk relevans, men kunskapsläget utvecklas här snabbt.
   
• Tidigare hematologisk sjukdom eller tidigare cytostatika/strÃ¥lbehandling medför sämre prognos, liksom högre Ã¥lder.
   
• Att inte uppnÃ¥ komplett remission efter en induktionsbehandling innebär sämre prognos.
   
• Nedsatt funktionsstatus vid diagnos medför högre risk för tidig död.
   
• I det svenska AML-registret är risken för tidig död lägre för patienter som fÃ¥tt intensiv behandling jämfört med primär palliativ behandling, även med justering för de olika riskgrupperna ovan.

ICD-10

Akut myeloisk leukemi C92.0
Akut promyelocytleukemi [PML] C92.4

 

Referenser
 

Diagnostik: Acute myeloid leukaemia and related precursor neoplasms. Chapter 8 in World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Editors Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J. IARC Press, Lyon, 2017, sidorna 129-188.

Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016. 127(20):2391-405. Doi 10.1182/blood-2016-03-643544 Länk

Burnett AK, Russell RK, Bowen D, et al. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups (AML17): results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015. 16(13):1295-305. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00193-X. Länk

Döhner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136-1152. Länk

Grimwade D, Ivey A, Huntly BJ. Molecular landscape of acute myeloid leukemia in younger adults and its clinical relevance. Blood. 2016;127(1):29-41. Länk

Juliusson G, Antunovic P, Derolf A, Lehmann S, Möllgård L, Stockelberg D, Tidefelt U, Wahlin A, Höglund M. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry. Blood, 30 April 2009, Vol. 113, No. 18, pp. 4179-4187. Länk

Juliusson G, Lazarevic V, Hörstedt AS, Hagberg O, Höglund M; Swedish Acute Leukemia Registry Group.Acute myeloid leukemia in the real world: why population-based registries are needed. Blood. 2012 Apr 26;119(17):3890-9. Länk

Lo-Coco F, Avvisati AM, Thiede C, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Eng J Med. 2013;369:111-21. Länk

Nationella Riktlinjer för diagnostik och behandling av akut myeloisk leukemi hos vuxna. www.sfhem.se/riktlinjer.

Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016. 374(23):2209-21. Doi: 10.1056/NEJMoa1516192. Länk

Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, Thiede C, Prior TW, Döhner K, Marcucci G, Lo-Coco F, Klisovic RB, Wei A, Sierra J, Sanz MA, Brandwein JM, de Witte T, Niederwieser D, Appelbaum FR, Medeiros BC, Tallman MS, Krauter J, Schlenk RF, Ganser A, Serve H, Ehninger G, Amadori S, Larson RA, Döhner H. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):454-464. doi: 10.1056/NEJMoa1614359. Länk

Blodcancerregistret. AML. Rapporter. NÃ¥s via www.sfhem.se/rapporter-blodcancerregistret.

Courtney D. DiNardo, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 2020; 383:617-629. Länk