Talassemia major

BAKGRUND

Uppskattningsvis 7 % av världens befolkning bär på förändringar i hemoglobingenen vilket gör hemoglobinopatier till den vanligaste ärftliga sjukdomen i världen. Samlingsbegreppet hemoglobinopatier kan delas upp i:
 

• Talassemi (framför allt alfa(α)- och beta(β)-talassemi
• Hemoglobinvarianter (exempelvis Hemoglobin S, C med flera, se behandlingsöversikt - Sickelcellsanemi och andra sickelcellssjukdomar)

Den syrebindande hemoglobinmolekylen består av fyra globinkedjor. Efter nyföddhetsperioden utgörs hemoglobinet huvudsakligen av hemoglobin A (HbA) som är sammansatt av två α- och två β-globinkedjor. Talassemier nedärvs autosomalt recessivt (Socialstyrelsens hemsida). På kromosom 16, som utgör mall för produktionen av α-globulinkedjan, finns två α-gener (HBA1 och HBA2). De flesta alfa-talassemiförändringar innebär att en eller flera av de fyra α-generna (två från respektive förälder) är inaktiverade (se Tabell 1). Vid HbH-talassemi ses oftast en moderat hemolytisk anemi med splenomegali.

Vid β-talassemi är genen pÃ¥ kromosom 11 pÃ¥verkad. Genuttrycket för β-talassemier kan beskrivas som: β⁺⁺ = lätt nedsatt, β⁺ = mÃ¥ttligt nedsatt, β⁰ = kraftigt nedsatt. Talassemier kännetecknas sÃ¥ledes av nedsatt produktion av globulinkedjor och kan kliniskt delas in i (i fallande svÃ¥righetsgrad):
 

• Talassemia major (TM)
• Talassemia intermedia
• Talassemia minor
• Talassemia minima

Alfa-talassemi förekommer framför allt i befolkningar från Sydostasien medan beta-talassemi är vanligast i Medelhavsområdet, norra Afrika, Mellanöstern, Indien och Sydostasien. I takt med att människor immigrerar har talassemier blivit vanligare i Sverige.


Tabell 1.

¹ Heterozygot, en av de tvÃ¥ varianterna av genen (allelerna) pÃ¥ respektive kromosompar är förändrad. En allel ärvs frÃ¥n fadern och den andra allelen frÃ¥n modern.

² Homozygot, identisk förändring av allel har nedärvts (se även heterozygot)

³ Compound heterozygot, en förändring är nedärvd till ena allelen pÃ¥ en kromosom och en annan förändring av allelen i den andra kromosomparet.


För TM patienter som haft tillgång till modern behandling, god följsamhet till behandling och uppföljning är livslängden inte reducerad. Uppskattningsvis finns det ca 90 patienter med TM i Sverige.

Svensk förening för hematologi har utkommit med ett vårdprogram och patientinformation för talassemi. Dessa hittas på föreningens hemsida.


 

SYMTOM

Ofta ses symtom innan 2 års ålder i form av:
 

• Blekhet
• Lättirritabilitet
• Avsaknad av aptit
• Ikterus
• Tillväxthämning
• Besvärande hepatosplenomegali

PROVTAGNING/DIAGNOS

Kliniska symtom ger en vägledning men misstanken kan stärkas vid laboratoriemässiga tecken mikrocytär anemi med ineffektiv erytropoes:
 

• Förekomst av erytroblaster perifert
• Ökat LD
• Högt bilirubin
• LÃ¥gt eller omätbart haptoglobin

Med hemoglobinfraktioner (Hb-elfores) eller DNA-diagnostik kan diagnosen fastställas.


 

KOMPLIKATIONER HOS TRANSFUNDERADE TM-PATIENTER

Obehandlade barn med TM dör innan 10 års ålder. Transfunderade patienter med TM drabbas ovillkorligen av sekundär hemokromatos (efter 25-30 enheter blod) och kräver kelatbehandling (se behandlingsöversikt - Hemokromatos, sekundär). Nedan följer vanliga symtomatiska komplikationer – mer detaljerat erhålls på Thalssemia International Federations hemsida (länk).


Pulmonell hypertension

Ovanlig komplikation som yttrar sig i form av progredierande trötthet och andfåddhet. Utredning med laboratorieprovet ProBNP kan bli aktuellt liksom transthorakalt ultraljud av hjärtat. Behandlingen sker i samråd med specialistcentra för pulmonell arteriell hypertension (se behandlingsöversikt - Pulmonell arteriell hypertension (PAH)).


Leversjukdom

Leverskada sekundärt till virushepatit eller sekundär hemokromatos kan ge symtom som vid levercirros (se behandlingsöversikt - Levercirros).

Vid konstaterad leverskada bör behandling mot bakomliggande orsak initieras/intensifieras och monitorering av leverfunktion och följdsjukdomar (t ex hepatocellulär cancer) inledas/intensifieras, gärna i samråd med hepatolog. För asymtomatisk TM-patient rekommenderas kontroll av leverprover var 3-6 månad. Hepatit A- och B-vaccination rekommenderas, och hepatit C-status bör vara känt och kan behöva upprepas.


Gallstenar

Patienter med TM har en ökad förekomst av gallstenar. Gallblåsan tas ofta bort, om det föreligger gallstenar, vid en eventuell splenektomi. (Se behandlingsöversikt - Gallsten).


Endokrina och skeletala bekymmer

Normal tillväxt och utveckling kan åstadkommas genom att hålla ett hemoglobinvärde över 90-100 g/L. Alldeles oavsett kan pubertal tillväxt och könsmognad påverkas sekundärt till endokrin påverkan till följd av sekundär hemokromatos. Järninlagringen kan leda till:
 

• Försämrad endokrin funktionen av bukspottkörteln (se behandlingsöversikt - Insulinresistens)
• Hypotyreos
• Hypoparatyreoidism (se behandlingsöversikt - Hypokalcemi)
• Sekundär osteoporos
• PÃ¥verkan pÃ¥ gonaderna (hypogonadism se behandlingsöversikt - Hypofyssjukdomar, utredning)
• D-vitaminbrist

Ã…rlig screening av laboratorieprover avseende ovan rekommenderas.


Extramedullär blodbildning

En dramatisk skillnad jämfört med andra kroniska anemier är patienternas benägenhet att utveckla extramedullär blodbildning. I extremfallen kan den erytroida märgproduktionen invadera och förstöra benkortex, och leda till ektopiska öar (pseudotumörer) av hematopoes i t ex thorax, bäckenet eller sinus. Dessa expansiva förändringar kan trycka på omgivande vävnad och leda till smärta och nervpåverkan.

Behandlingen består i att minska den endogena erytropoesen med till exempel intensifierade blodtransfusioner, hydroxiurea (Hydrea) eller att behandla lokalt med radioterapi.


Smärta

Led- och skelettsmärta är vanligt. Reumatologisk sjukdom, sekundär hemokromatos- och läkemedelsassocierad smärta, p g a kelatbehandling, bör uteslutas. Om mer lokaliserad smärta bör radiologi övervägas.


Graviditetsönskan/fertilitet/graviditetsrelaterade

Innan en graviditet uppstår bör paret utredas avseende hemoglobinopati. Fertiliteten kan vara nedsatt och bör handläggas i samråd med ett IVF-center. Möjlighet till preimplatorisk fosterdiagnostik finns. Kvinna med TM och graviditetsönskan bör noga screenas för organkomplikationer och behandlingen anpassas innan konstaterad graviditet. Graviditet bör handläggas multidisciplinärt i samråd med specialistmödravården.


Splenomegali/hypersplenism

Den kraftiga hemolysen vid TM leder till en progressiv överaktivitet och tillväxt av mjälten (hypersplenism respektive splenomegali). Efter inledandet av blodtransfusioner kan splenomegalin bromsas. Det finns patienter som utvecklar hypersplenism utan splenomegali.

Om erytrocyttransfusionsbehovet är över 250-275 ml/kg per år bör splenektomi övervägas. Vanligt symtom vid splenomegali är ett milt obehag under vänster revbensbåge. Tidig mättnadskänsla kommer ofta senare.

Vid progredierande hypersplenism noteras sjunkande trombocyter och leukocyter och patientens erytrocyttransfusionsbehov kan öka liksom infektionsrisken och risken för blödningar.


Tromboemboliska komplikationer

Patienter med TM, i synnerhet β-talassemi, har en ökad risk för venösa och arteriella tromboser. Denna risk ökar flerfaldigt efter splenektomi. Konventionella riskfaktorer för arteriovenösa tromboser saknas ofta, vilket belyser att patofysiologin skiljer sig. Det saknas studier på primärprevention avseende patienter med TM. Ökade transfusioner har visat sig minska risken för tromboser och ibland reducera behovet av splenektomi. Även acetylsalicylsyra och eventuellt hydroxiurea kan ha antitrombotisk effekt.


Infektioner

Bakteriella komplikationer är väsentlig orsak till morbiditet och mortalitet. Riskökningen anses bero på i förekommande fall genomgången splenektomi, sekundär hemokromatos och, beroende på preparat, järnkelerare. Antibiotikaprofylax kan erbjudas några år efter splenektomi hos barn och regelbunden vaccination mot influensa och pneumokocker rekommenderas.


 

SJUKDOMSMODIFIERANDE BEHANDLING

Transfusioner

Syftet med blodtransfusioner är främst att höja livskvalitén, minska expansionen av erytropoes i benmärgen och minska extramedullär blodbildning.

Transfusionsbehandlingen bör ske med så typlikt blod som möjligt. Det innebär att Blodcentralen ska ha vetskap om att det är en patient med kroniskt transfusionsbehov, och gjort utvidgade tester för att karaktärisera patientens blod.


Allogen stamcelltransplantation

Den första kurativa allogena stamcellstransplantationen utfördes 1982. Valet av donator för stamcellerna och komplikationer till sjukdomen påverkar risken med ingreppet som företrädelsevis genomförs i barn- och ungdomsåren. Bäst resultat erhålls om donatorn är ett HLA-matchat syskon, men ibland kan en obesläktad HLA-matchad donator eller navelsträngsblod från syskon bli aktuellt.


Fetal globinproduktion

En cochrane-rapport påvisade ingen effekt av hydroxyurea vid transfusionskrävande talassemi. Globalt sätt, och i enstaka studier, har en positiv (övergående?) effekt noterats.


Genomterapi

Flera kliniska studier pågår internationellt med lovande resultat. I Europa fanns preparatet Zynteglo godkänt men företaget drog tillbaka sitt marknadsföringstillstånd. Andra företag är på gång.


Preparat under utveckling

Luspatercept (Reblozyl), en activin-receptor-ligand-fångare, blev godkänd i Eu 2020. Luspatercept leder till minskat transfusionsbehov vid transfusion- och transfusionsoberoende beta-talassemi. NT-rådet är inte klara med dess bedömning av preparatet.

Fas III studier med Mitapivat (aktiverar pyruvatkinas som höjer ATP i röda blodkroppar) och Fas II med IMR-687  (länk inducerar fetalt hemoglobin) pågår i bl a Köpenhamn. Även studier med Jak2-inhibitorer, hepcidinagonister, TMPRSS6-modulering, pågår med lovande preliminära resultat.

UPPFÖLJNING

Lab, klinik, eventuella biverkningar behöver regelbundet följas vid fastställd sjukdom. Det är önskvärt att patienten får ett multidisciplinärt stöd av yrkesutövare väl förtrogna med sjukdomen. Checklista för kontroller kan erhållas på Thalassemia International Federations hemsida (länk).


 

ICD-10

Beta-talassemi D56.1

 

Referenser
 

An overview of current treatment strategies for β-thalassemia. Cappellini MD, Viprakasit V, Taher AT. Expert Opinion on Orphan Drugs 2014 2:7 , 665-679. Länk

Guidelines for the Management of Transfusion Dependent Thalassaemia, 3rd Edition (2014) - Cappellini MD, Cohen A, Porter J, Taher A, Viprakasit V. Ebok. Länk

Khandros E, et al. Beta Thalassemia: Monitoring and New Treatment Approaches. Hematol Oncol Clin N Am 33 (2019)339-353. Länk

European Medicines Agency. Zynteglo. Länk

European Medicines Agency. Reblozyl. Länk

Rayan Bou-Fakhredin, et al. Emerging therapies in beta-thalassemia: toward a new era in management. Expert Opin Emerg Drugs. 2020 Jun;25(2):113-122. Länk