BAKGRUND
Hemokromatos är en autosomalt recessiv sjukdom och en av de vanligaste ärftliga defekterna i norra Europa. Prevalensen är 1/300 individer i populationen. Det finns en enkel och effektiv behandling i form av åderlåtning, flebotomi.
Vid hemokromatos är järnabsorptionen ökad och eftersom kroppen saknar förmåga att utsöndra järn blir resultatet en med åren tilltagande järnupplagring. I 40 års åldern kan denna ha nått en sådan omfattning att man blir sjuk. Det är framför allt levern som drabbas, men även andra organ påverkas så som, bukspottkörtel, hjärta och ledkapsel. Hos menstruerande kvinnor är fenotypen mildare.
Gendefekten vid hemokromatos utgörs av en mutation (C282Y) i HFE-genen som är belägen på kromosom 6 intill HLA-generna. Den inträffade hos en person i Norra Europa för 2000 år sedan. Alla med ärftlig hemokromatos är ättlingar till denne/a.
Mutationen C282Y är den viktigaste och förekommer i dubbel uppsättning hos 92 % av hemokromatospatienter i Sverige. Det finns också en annan mutation, H63D, som nedärvd tillsammans med C282Y kan ge en lindrig järnupplagring. Sådana sammansatta heterozygoter utgör ca 6 %. Resterande 2 % saknar dessa mutationer.
Den normala HFE-genen kodar för ett protein som uttrycks på cellens yta och komplexbinder sig med transferrinreceptorn. Vid hemokromatos kan proteinet inte uttryckas på cellytan. Hur denna defekt påverkar järnabsorption och järnomsättning är ännu ej helt klarlagt.
Alla som är homozygoter för C282Y-mutationen utvecklar inte fenotypisk sjukdom. Nyligen har en studie visat att 87 % av homozygota män och 57 % av homozygota kvinnor utvecklar järnöverskott. Kraftigt alkoholintag ökar risken för fenotypisk sjukdom.
Sjukdomen är underdiagnostiserad och tidigare upptäcktes sjukdomen ofta i sent skede med allvarlig sjukdom som följd.
Patienter som får en tidig diagnos och behandling har normal överlevnad.
Patienter som har cirros vid diagnos har sämre prognos och markant ökad risk för att utveckla hepatocellulär cancer.
Vid upptäckt av hemokromatos skall nära släktingar till patienten screenas (se nedan).
SYMTOM OCH KLINISKA FYND
Vanligast är att hemokromatos upptäcks av en slump vid hälsoundersökningar med allmän provtagning (utan misstanke om sjukdomen) eller genom sjukdomens manifestationer:
Â
- Hög järnmättnad och/eller högt s-ferritin
 - Avvikande leverprover med förhöjda transaminaser
 - Ledbesvär kan vara det symtom som först för patienten till läkare. Denna polyartrit är seronegativ och yttrar sig vanligen som smärta, stelhet och svullnadskänsla i olika leder, främst metacarpofalangealleder (II och III), interfalangealleder, men även handleder, höft-, knä- och fotleder kan drabbas.
 - Osedvanlig trötthet kan förekomma, varvid provtagning (på misstanke om järnbrist) kan leda till diagnos.
 - Tecken på kronisk leversjukdom, som leverförstoring och ascites är sena manifestationer av hemokromatos.
 - Avvikande smutsgrå hudpigmentering kan förekomma, men leder sällan till diagnos. Bronsdiabetes är en sällsynt manifestation av sjukdomen.
 - Hjärtsvikt och arytmier kan förekomma, men är ovanliga orsaker till diagnos.
 - Hypogonadism med nedsatt libido och impotens ses vid avancerad sjukdom. Amenorré orsakad av hemokromatos är ovanligt.
DIFFERENTIALDIAGNOSER
- Sekundär hemokromatos kan vara en följd av:
- Multipla transfusioner vid olika blodsjukdomar
- Onödigt och långvarigt järntablettintag
- Inflammation i levern med levernekroser som följd kan ge falskt förhöjt ferritin och transferrinmättnad.
 - Falskt förhöjda värden av ferritin och järnmättnad kan även ses hos alkoholister.
 - Ökad järnackumulering i levern kan också förekomma vid levercirros av annan genes.
 - Porfyria cutanea tarda har ofta en lindrig järnackumulering, men dessa patienter bär i ca 60 % också på en eller två hemokromatosgener.
 - Många olika tillstånd kan ge den biokemiska bilden av förhöjda aminotransferaser med ALAT-dominans (se länk nedan). De vanligaste differentialdiagnoserna hos en patient med lindrig transaminasstegring som vid hemokromatos är:
- Leversteatos
- Hepatit C
Visa behandlingsöversikt - Leverprover, patologiska - utredning i öppenvård
UTREDNING
Klinisk misstanke om hemokromatos skall föreligga vid:
- Oförklarlig kronisk trötthet
- Oklar aminotransferasstegring eller leverförstoring
- Oförklarlig ledvärk som varat mer än 6 månader
- Oförklarlig hypogonadism
Vid dessa tillstånd skall, för att bekräfta eller utesluta hemokromatos, följande analyser göras:
- s-Järn (s-Fe) och TIBC. Ur vilka transferrinmättnad räknas fram (s-Fe/TIBC x 100). Denna är vid hemokromatos mer än 45 %, ofta över 70 %.
 - s-ferritin, som ger ett mått på järndepåerna i kroppen. Vid hemokromatos är s-Ferritin över 200 µg/l, vid avancerad sjukdom ofta över 1000 µg/l. Lägre värden kan ses tidigt i förloppet då hög järnmättnad redan är etablerad.
 - Vid för hög järnmättnad och ferritin skall genanalys av HFE-genen utföras. Dock kan s-ferritin vara högt vid akut leverinflammation som virushepatit, autoimmun hepatit eller läkemedelsinducerad leverskada e t c. Om det finns en annan uppenbar förklaring till högt ferritin, kan man följa ferritin som normaliseras när den akuta leverinflammationen går över.
En kombination av förhöjd transferrinmättnad, s-ferritin och förekomst av HFE-genmutation i homozygot eller sammansatt heterozygot form säkerställer diagnosen hemokromatos.
Â
Negativt HFE-test utesluter dock inte hemokromatos, eftersom en minoritet (2-5 % i olika studier) kan ha hemokromatos trots avsaknad av denna mutation.
Heterozygoter kan ackumulera mer järn än normalt. Det är ytterst sällsynt att detta skulle ge upphov till organskada med exempelvis leverpåverkan. Om sådan skulle föreligga, bör man i första hand misstänka andra faktorer (alkohol, övervikt e t c). Vid tveksamhet kan behandling med flebotomi övervägas.
Leverbiopsi är endast motiverad när det finns en misstanke om levercirros. Enligt flera studier är leverbiopsi inte motiverad hos hemokromatospatienter med ferritin < 1000, normalt ALAT och utan hepatomegali, eftersom risken för att det då föreligger levercirros är minimal. Inga mätvärden ersätter dock den kliniska bedömningen om huruvida leverbiopsi är motiverad i det enskilda fallet eller ej.
Om det föreligger cirros i leverbiopsin bör patienten utredas för förekomst av portal hypertension. Ultraljud av buken skall göras för att utesluta portatrombos, ascites och förekomst av hepatocellulär cancer (HCC). Gastroskopi är viktigt att utföra för att undersöka om det föreligger esofagusvaricer. Vid esofagusvaricer (utan tidigare blödning) skall patienten behandlas med icke-selektiv betablockad (propranolol).
Vid levercirros bör screening för primär levercancer göras med alfafetoprotein och ultraljudsundersökningar med regelbundna mellanrum eftersom patienter med ärftlig hemokromatos har mycket ökad risk för HCC.
Screening av släktingar måste utföras vid säkerställd hemokromatos. Syskon har störst risk att ha sjukdomen, men även barn till en förälder med hemokromatos utgör en riskgrupp. Det är då lämpligt att bestämma järnmättnad, s-ferritin och HFE-genotyp.
Heterozygoter bör informeras att de endast ärvt ett anlag (man behöver två för att utveckla sjukdom) och att detta inte behöver kontrolleras vidare om järntesterna är normala. Homozygoter skall erbjudas behandling om de uppvisar järnöverskott. Om en förälder med hemokromatos har många barn, kan man överväga att ta prover på den andra föräldern. Saknar denne/a mutationen behöver man inte ta prover på barnen. Provtagning på barn sker bäst efter 18 års ålder (då de kan accepteras som blodgivare).
BEHANDLING
Behandlingen utgörs av upprepade flebotomier en gång i veckan:
Â
- Män tappas på 500 ml per gång och kvinnor på 400 ml. På blodcentral är tappningsvolymen 480 ml.
 - Effekten av behandlingen monitoreras med hjälp av hemoglobin, järnmättnad och s-ferritin. S-ALAT värden kan kontrolleras var 4:e vecka.
 - Behandlingen bör fortsätta tills s-ferritin nått 30 µg/l då järnmättnaden börjar bli normal.
 - Underhållsbehandling utförs sedan med 3-4 månaders mellanrum d v s 3-4 gånger per år beroende på det enskilda svaret med avseende på Hb, s-ferritin och järnmättnad.
 - Flebotomierna bör med fördel ske på en blodcentral om givaren fortfarande är frisk och uppfyller gällande kriterier för blodgivning.
 - Kostrådgivning kan vara av värde. Höga doser av C-vitamin bör undvikas liksom hög konsumtion av lever och rött kött. Viktigast är dock att tappningarna genomförs som planerat och att patienten informeras om att alkohol och järn är en olycklig kombination.
 - Levertransplantation bör övervägas hos en patient med levercirros på basis av hemokromatos, vid dekompenserad levercirros.
Skall alla behandlas?
Allt fler med genetisk hemokromatos upptäcks nuförtiden med en mild defekt, kanske redan i 20 års åldern. Man bör då påpeka att vi för närvarande inte vet om han/hon behöver behandlas, d v s tillhör den grupp som obehandlad kommer att utveckla allvarlig sjukdom. Samtidigt bör man informera om att blodtappning är en enkel och ofarlig procedur som förhindrar fortsatt järnupplagring och därmed risk för organskada och att detta med fördel kan ske på en blodcentral i Sverige (se ovan).
PROGNOS
För den som i medelåldern blivit sjuk av sitt järnöverskott innebär behandlingen att den kan ta lång tid, men att orkeslöshet och trötthet brukar försvinna och att leverproverna brukar bli alldeles normala. Detta brukar uppskattas särskilt av de som ibland i åratal blivit misstänkta för alkoholism på grund av avvikande levervärden.
Hjärtsvikt kan gÃ¥ tillbaka och insulinbehov kan minska. Patienten bör informeras om att behandlingseffekten för ledbesvär är sämre.Â
Vid dekompenserad levercirros kan man inte förvänta sig reversibilitet.
Â
ICD-10
Rubbningar i järnomsättningen E83.1
Â
Referenser
Pietrangelo A. Genetics, Genetic Testing, and Management of Hemochromatosis: 15 Years Since Hepcidin. Gastroenterology 2015; 149:1240. Länk
Kelley M, Joshi N, Xie Y, Borgaonkar M. Iron overload is rare in patients homozygous for the H63D mutation. Can J Gastroenterol Hepatol 2014; 28:198. Länk
