BAKGRUND
Länk till behandlingsöversikt Tuberkulos (tbc), diagnostik
Länk till behandlingsöversikt Tuberkulos (tbc), latent (LTBI)
Infektion med Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) ska alltid behandlas, då bakterien är en obligat patogen. Aktiv tuberkulos (tbc) måste behandlas med flera läkemedel samtidigt, då behandling med ett enstaka läkemedel snabbt leder till resistensutveckling och terapisvikt.
Sluten vård med strikt isolering rekommenderas för patienter med så kallad öppen lung tbc (= mikroskopi-positiv) de första 14 behandlingsdagarna, förutsatt känslig M. tuberculosis-stam och svar på behandling med symtomregress. Sputummikroskopi bör EJ följas då man även ser avdödade mykobakterier i mikroskopet. Andra skäl till inneliggande vård vid behandlingsstart kan vara underliggande sjukdomar (såsom njur-/leversvikt), svårigheter att kommunicera, hemlöshet, missbruk eller småbarn i hemmet.
Det är viktigt att motivera patienten att ta hela den långa behandlingen, med information om att oregelbundet läkemedelsintag kan leda till resistens och terapisvikt och att förkortad behandlingstid ökar risken för relaps. Inneliggande bör behandlingen ges under överinseende (DOT; Directly Observed Therapy). Efter utskrivning kan patienten hämta läkemedel regelbundet (veckovis/månadsvis). En nära kontakt med en särskild sjuksköterska rekommenderas för att fånga upp biverkningar m m.
För mer information om tuberkulos, se även följande översikt:
PROVTAGNING
Provtagning och undersökningar före behandlingsstart:
- SR, CRP
- Blodstatus (ev inklusive differentialräkning)
- Leverstatus (ASAT, ALAT, Bilirubin)
- Kreatinin
- HIV
- Blodglukos
- Visus- och färgsinnesundersökning
- Lungröntgen
- Riktad diagnostik för att säkra odlingsmaterial för mykobakteriell diagnostik och resistensbestämning baserat på symtom, statusfynd och radiologi – GO FOR THE BUG!
- Hepatit B och C serologi om riskfaktorer finns för detta
- Vid behov graviditetstest för kvinnor i fertil ålder
- 25-OH vitamin D om riskfaktorer för låga värden
BEHANDLING
Tuberkulosläkemedel liksom röntgenundersökningar är kostnadsfria för patienten. Om recept utfärdas anges "Fritt enligt smittskyddslagen". Även behandling för latent tbc är kostnadsfritt i många landsting.
Initial behandling hos vuxna
Behandlingen inleds med fyra preparat om resistensmönstret inte är känt/inte förväntas innebära resistens för mer än högst ett läkemedel:
| Generika | Förkortningar | Försäljningsnamn | Beredningsformer |
| Isoniazid*° | INH alt H | Tibinide | Tablett/lösning/i.v. licenspreparat |
| Rifampicin¤ | RIF alt R | Rifampicin /Rimactan/Rifadin | Kapsel/tablett/oral lösning ex tempore/i.v. |
| Pyrazinamide# |
PZA alt Z |
Pyrazinamid/Piraldina | Tablett/oral lösning ex tempore (ej i.v.) |
| Etambutol° | EMB alt E | Myambutol/Emb-Fatol | Tablett/i.v |
Behandlingstidens längd (känslig stam)
Standardbehandling vid känslig M. tuberculosis är 6 månaders behandlingstid för både pulmonell och extrapulmonell tuberkulos, med undantag för CNS-manifestationer då behandling ges under 12 månader.
RIF: Rifampicin, INH: Isoniazid, PZA: Pyrazinamid, EMB: Etambutol
*Utsätts efter svar på resistensbestämning förutsatt känslig stam, dock ej vid CNS-tbc då etambutol ska kvarstå under initialfas (2 mån)
Flera studier pekar i riktning mot att högre doser av rifampicin är gynnsamt utan ökad risk för biverkningar, varvid rekommendationen är att välja de högre doseringarna i dosintervallet. Tidigare rekommendation om att ge maximalt 600 mg rifampicin oavsett vikt har nyligen tagits bort från WHO guidelines och ersatts för vuxna med dosangivelsen 10 mg/kg (8–12 mg/kg) dagligen (WHO 2017, Annex 6), i väntan på att nya riktlinjer för dosering av standardpreparaten blir klara. Dosangivelserna inom viktintervallen i Tabell 1 är ungefärliga. Vid misstanke om tillstånd och behandlingar där läkemedelskoncentrationer kan påverkas rekommenderas en generös hållning till provtagning och dosjustering vid behov. Tbc-specialist bör rådfrågas i dessa fall.
Tabell 1. Standarddosering av tuberkulosläkemedel hos vuxna baserat på kroppsvikt. (WHO 2010)
| < 33 kg | 33-50 kg | 51-60 kg | > 60 kg | |
| Isoniazid | 4-6 mg/kg/dag | 200-300 mg | 300 mg | 300 mg |
| Rifampicin | 10-15 mg/kg/dag | (450)-600 mg | 600-750 mg | 750-1200 mg |
| Pyrazinamide | 20-30 mg/kg | 1000-1500 mg | 1500-1750 mg | 1750-2000 mg |
| Etambutol | 15-20 mg/kg/dag | 800 mg | 800-1200 mg | 1200-1600 mg |
Behandling av barn
Tabell 2. Dosering av tuberkulosläkemedel hos barn. Ju lägre ålder, desto högre dos inom intervallet p g a ökad clearance. Vid vikt över 25 kg bör vuxendosering användas
| Dosering/mg/kg/dag vid vikt < 25 kg | |
| Isoniazid | 10 (7-15) |
| Rifampicin | 15 (10-20) |
| Pyrazinamide | 35 (30-40) |
| Etambutol | 20 (15-25) |
| Pyridoxin * | 10 mg/ 100 mg Isoniazid |
* Särskilt för spädbarn som ammas samt tonåringar
Läkemedelsadminstration hos vuxna
Läkemedel ges 1 gång/dygn (WHO 2017). För att få en optimal absorption bör isoniazid och rifampicin intas på fastande mage minst 1 timme före frukost alternativt på kvällen minst 2h efter senaste matintag. Vid livshotande/svår tbc såsom tbc med behov av intensivvård bör intravenös tbc-behandling ges för att försäkra sig om adekvata läkemedelskoncentrationer.
Terapeutisk läkemedelsmonitorering
Suboptimal läkemedelsexponering av tbc-läkemedel är inte ovanligt varför liberal inställning till koncentrationsbestämningar för tbc-läkemedel rekommenderas och särskilt vid livshotande tbc samt vid komorbiditeter som exempelvis malabsorption, diabetes eller njursvikt.
Farmakologiska analysmetoder finns tillgängliga inom landet (t ex vid Klinisk Farmakologi KS Huddinge och US Linköping)för förstahandsläkemedlen (blodprov 2 timmar postdos, även 4+6 timmar vid misstänkt fördröjd absorption). Eventuell dosjustering kan följas upp med nytt prov 1 vecka efter doshöjning.
Behandling av tuberkulos i CNS
Tuberkulosläkemedel - bör ges intravenöst initialt
Avgörande för överlevnaden vid tuberkulös meningit är tidigt insatt behandling. Det är viktigt att nå hög koncentration av läkemedlen i centrala nervsystemet (CNS). Isoniazid och Pyrazinamid är de förstahandsläkemedel som har bäst penetration till CNS. Rifampicin är viktigt för utläkning och prognos, men passerar dåligt över till CNS (10-20%). Man bör därför ge rifampicin intravenöst i hög dos (20 mg/kg) initialt. Analys av läkemedelskoncentrationer rekommenderas tidigt. Vid ev förstärkt behandling med ett femte läkemedel rekommenderas Levofloxacin. För ytterligare information, se sida 130 Tabell 2 i vårdprogrammet för bakteriella CNS-infektioner. Behandlingstiden är 12 månader.
Tabell 3. Tuberkulös meningit, standardläkemedel och viktiga andrahandsläkemedel.
| Läkemedel | Barndos/dygn | Vuxendos/dygn | Behandlings tid | CNS-penetration % |
| Isoniazid* | 10-20 mg/kg, max 500 mg | 5 mg/kg, 300 mg x1 | 12 mån | 80-90 |
| Rifampicin | Minst 20 mg/kg, max 600 mg | 20 mg/kg i.v., 30-35 mg/kg p.o | 12 mån | 10-20 |
| Pyrazinamid | 30-35 mg/kg, max 2000 mg | 30 mg/kg, max 2000 mg | 2 mån | 90-100 |
| Ethambutol | 15-20 mg/kg, max 1000 mg | 25 mg/kg, max 1600 mg | 2 mån | 30 |
| Levofloxacin** |
< 5 år: 15-20 mg/kg > 5 år: 10-15 mg/kg |
(10)-15 mg/kg p.o./i.v. | 12 mån | 70-80 |
| Moxifloxacin | Ingen etablerad dos | 400 mg (600 mg) p.o./i.v. | 12 mån | 70-80 |
*Vid isoniazidbehandling ges pyridoxin 40 mg x 1 för att minska risken för perifer neuropati.
**Som möjligt tillägg till standardbehandling. Vid misstanke om multiresistens bör minst 2 andrahandspreparat med förmodad känslighet läggas till standardbhenadling och om MDR bör tbc-specialist konsulteras.
Steroidbehandling
Kortikosteroider har en dokumenterad effekt på överlevnad och neurologiska resttillstånd vid tbc meningit. För vuxen patient ges betametason (Betapred) 6 mg x 2 i.v. under 3 veckor och därefter i nedtrappande dosering under ytterligare 3-5 veckor (WHO 2017). Steroider kan ges peroralt under nedtrappningsfas när patientens tillstånd tillåter.
Steroider rekommenderas även vid tbc perikardit för att minska risk för konstriktiva resttillstånd.
RESISTENT TUBERKULOS
Monoresistens isoniazid
Monoresistens behandlas numera med rifampicin, pyrazinamid, etambutol och tillägg av levofloxacin (LFX) i minst 6 månader. Överväg förlängd behandling vid utbredd infektion, lungkaverner och immunsuppression. Viktigt med adekvata läkemedelskoncentrationer av fr a rifampicin (WHO 2018). Om pyrazinamid och/eller kinolon inte tolereras under mer än 2 månader ges behandling med rifampicin och etambutol i ytterligare 10 månader (12 månader totalt) (expert opinion). Om kinolon inte kan ges alls rekommenderar WHO 6 mån REZ, men kan även förlängas.
Monoresistens pyrazinamid
Behandlas 9 månader med rifampicin, isoniazid med tillägg av etambutol de första 2 månaderna. Studier under slutet av 70-talet visade att behandlingen med rifampicin och isoniazid kunde kortas från 9 månader till dagens 6 månader efter tillägg av pyrazinamid, som har en utmärkt steriliserande effekt som minskar risk för relaps.
Multiresistent tuberkulos (resistens mot rifampicin och isoniazid)
Se separat PM i kommande nationellt vårdprogram alternativt WHO. Rådgivning finns tillgänglig i den Nationella MDR-TBC gruppen dit fall kan anmälas (kontaktperson jerker.jonsson@folkhalsomyndigheten.se).
Behandling hos särskilda patientgrupper
Behandling av patienter med HIV-infektion eller njur-/leversvikt skall ske i samråd med tbc-specialist. Vid uttalad njursvikt ges pyrazinamid och etambutol tre gånger i veckan (oförändrad dos/kg). Rifampicin och isoniazid utsöndras biliärt varvid dosjustering ej behövs. Däremot finns ökad risk för perifer neuropati vid nedsatt njurfunktion och dosen pyridoxin bör ökas. Vid kreatininclearance < 25 ml/min bör dosen isoniazid reduceras om patienten har en långsam acetyleringsfunktion av läkemedlet. Läkemedelsmonitorering rekommenderas starkt.
Läkemedelsinteraktioner
Flertalet tbc-läkemedel interagerar med andra läkemedel, särskilt gäller detta för rifampicin (Waran, hormonell antikonception, proteashämmare och steroider men även bland annat blodtrycksläkemedel, statiner, antidepressiva och neuroleptika). Kontrollera alltid interaktioner i FASS alternativt https://www.hiv-druginteractions.org/checker och justera behandling vid behov.
OBS- informera kvinnor i fertil ålder att p-piller m m inte är tillförlitliga p g a interaktioner med rifampicin. Undvik graviditet under behandlingen om möjligt p g a risk för illamående och kräkningar.
Läkemedelsbiverkningar
De vanligaste biverkningarna vid behandling med standardläkemedlen (v g s Tabell 3) är gastrointestinala och kommer ofta i början av behandlingen. Ibland kan det räcka med att flytta dosintag till natten. Antiemetika t ex ondansetron kan ges vid behov samt ev tillägg av protonpumpshämmare vid samtidig dyspepsi. Observera att isoniazid och rifampicin kan påverka plasmakoncentrationerna av dessa vid behovsläkemedel så att effekten av dem kan öka eller minska, men tuberkulosläkemedlen i sig påverkas inte.
Patienten bör informeras om att kontakta vårdgivare vid klåda, hudutslag eller feber.
OBS – alkohol bör EJ förtäras under behandlingen (p g a risk för leverpåverkan)!
| Läkemedel | Vanliga | Mindre vanliga |
| Isoniazid | Leverpåverkan, trötthet, yrsel, neuropati/parestesi* | Koncentrationssvårigheter, depression, GI-besvär |
| Rifampicin | GI-besvär, leverpåverkan, klåda, hudrodnad | Hudreaktioner, trombocytopen purpura, feber, neutropeni |
| Pyrazinamid | GI-besvär, leverpåverkan, yrsel | Ledsmärtor, hyperurikemi, hypersensitivitet |
| Etambutol | Hyperurikemi | Retrobulbärneurit, parestesier, neuropati |
*Dosökning av Pyridoxin rekommenderas vid ev perifer neuropati/parestesier.
UPPFÖLJNING
Uppföljning under läkemedelsbehandling
- Provtagning med kontroll av ASAT, ALAT, bilirubin initialt 1 gång per vecka under första behandlingsmånaden, därefter 1 gång varannan vecka under behandlingsmånad 2 och sedan en gång per månad om u a. Blodstatus och kreatinin kontrolleras vid behov, men vanligen en gång i månaden från 2-månaders kontrollen.
- Lindrigare övergående leverpåverkan med transaminasstegring är vanlig. Stiger transaminaserna mer än två ggr referensvärdet bör leverstatus kontrolleras 1 gång/vecka. Om värdena stiger 3 ggr över referensvärdet och patienten har symtom såsom buksmärtor, illamående bör alla läkemedel sättas ut. Vid levervärden 5 ggr över referensvärden (transaminaser över ca 3) sätts alla läkemedel ut oavsett symptom. Efter normalisering av transaminaser kan läkemedlen trappas in enligt särskilt upptrappningsschema (upptrappning under 7 dagar av enskilda läkemedel, initialt isoniazid, därefter rifampicin och sist pyrazinamid. Etambutol ges i fulldos dag 1 då det ej är levertoxiskt. Behandlingen förlängs med motsvarande uppehåll. Om uppehåll > 1 månad i intensivfasen eller > 2 månader senare i behandlingen bör behandlingen startas om från initialfas.
- SR, CRP, Hb och vikt kontrolleras regelbundet för att bedöma terapisvar.
- Efter 2 månaders behandling kontroll med lämplig radiologi samt vid lung tbc sputumodling för att bedöma ev odlingskonversion.
- Test av visus och färgsinne 1 gång/månad så länge patienten står på etambutol. Patienten ska informeras om att en ovanlig biverkan är syn- och färgsinnesstörningar och att rapportera förändringar i synskärpa såsom att t ex kunna läsa liten text (tidningstext).
- Vid feber och hudutslag utsätts alla läkemedel för att sedan successivt återinsättas. Om ett läkemedel ger upphov till urtikaria/slemhinnesvullnad bör det seponeras permanent.
Vid behandlingsavslut
Efter avslutad behandling mot känslig tbc sker klinisk slutkontroll efter ytterligare 6 månader och med lungröntgen om patienten har lungtuberkulos. Patienten bör informeras om att återfall förekommer även om det är mycket ovanligt och att man aldrig blir immun mot tbc samt att IGRA-test förblir positiva.
ICD-10
Tuberkulos i andningsorganen, ospecificerad, verifierad bakteriologiskt och histologiskt A15.9
Tuberkulos i icke specificerat andningsorgan utan uppgift om bakteriologisk eller histologisk verifikation A16.9
Tuberkulos i nervsystemet, ospecificerad A17.9
Tuberkulos i skelettet och lederna A18.0
Tuberkulos i urin- och könsorganen A18.1
Tuberkulös perifer lymfadenopati A18.2
Tuberkulos i tarmarna, peritoneum och mesenterialkörtlarna A18.3
Tuberkulos i hud och subkutan vävnad A18.4
Tuberkulos i hud och subkutan vävnad, ospecificerad A18.4X
Tuberkulos i binjurar A18.7
Tuberkulos i andra specificerade organ A18.8
Miliartuberkulos, ospecificerad A19.9
LÄNKAR
Referenser
Sturkenboom MGG, et al. Population Pharmacokinetics and Bayesian Dose Adjustment to Advance TDM of Anti-TB Drugs. Clin Pharmacokinet. 2021:1-26. Länk
Boeree MJ, et al. High-dose rifampicin, moxifloxacin, and SQ109 for treating tuberculosis: a multi-arm, multi-stage randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2017;17(1):39-49. Länk
World Health Organization. Guidelines for treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care (2017 update). Available from: Länk
Annex 6 Essential first-line antituberculosis drugs. Available from: Länk
World Health Organization. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. Second edition 2014. Länk
World Health Organization. WHO treatment guidelines for isoniazid-resistant tuberculosis. 2018. Länk
World Health Organization. WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis, Module 4: Treatment - Drug-Resistant Tuberculosis Treatment (2020 update). Länk
National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and contro.London: Royal College of Physicians, 2011. Länk
Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis: an update. Alsultan A, Peloquin CA.Drugs. 2014 Jun;74(8):839-54. doi: 10.1007/s40265-014-0222-8. Erratum in: Drugs. 2014 Jun;74(9):2061. Dosage error in article text. Länk
Tuberculosis—diagnosis, management, prevention and control: summary of updated NICE guidance. BMJ 2016;352:h6747 doi: 10.1136/bmj.h6747. Länk
Giovanni Sotgiu et al. The ERS-endorsed official ATS/CDC/IDSA clinical practice guidelines on treatment of drug-susceptible tuberculosis. Eur Respir J 2016; 48: 963–971. Länk
Fox W, Ellard GA, Mitchison DA. Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council tuberculosis units, 1946-1986, with relevant subsequent publications. Int J Tuberc Lung Dis. 1999 Oct;3(10 Suppl 2):S231-79. Länk
Huynh J, Thwaites G, Marais B, Schaaf S. Tuberculosis treatment in children: The changing landscape. Paediatric Respiratory Reviews Volume 36, November 2020, Pages 33-43. Länk
Tahaoglu K, et al. The Management of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity. The International Journal of Tuberculosis and Lung disease. 2001 Jan;1(5):65-69. Länk
Tack för din kommentar!