BAKGRUND
Se även behandlingsöversikt - Tuberkulos (tbc), diagnostik
Se även behandlingsöversikt - Tuberkulos (tbc), latent (LTBI)
Infektion orsakat av Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) ska alltid behandlas då bakterien är en obligat patogen. Aktiv tuberkulos (tbc) måste behandlas med flera läkemedel samtidigt då monoterapi snabbt leder till resistensutveckling och terapisvikt.
Slutenvård med strikt isolering rekommenderas för patienter med mikroskopi-positiv lung-tbc de första 14 behandlingsdagarna, förutsatt känslig M. tuberculosis-stam och svar på behandling med förbättring av symtom. Sputummikroskopi bör EJ följas då man även ser avdödade mykobakterier vid mikroskopering. Andra skäl till inneliggande vård vid behandlingsstart kan vara underliggande sjukdomar (såsom njur-/leversvikt), svårigheter att kommunicera, hemlöshet, missbruk eller småbarn i hemmet.
Det är viktigt att motivera patienten att fortsätta ta hela behandlingen, med information om att oregelbundet läkemedelsintag över tid kan leda till resistens och terapisvikt och att förkortad behandlingstid ökar risken för relaps. Inneliggande bör behandlingen ges under överinseende (DOT; Directly Observed Therapy). Efter utskrivning kan patienten hämta läkemedel regelbundet (initialt veckovis, därefter månadsvis om god följsamhet) i exempelvis dosett. En nära och kontinuerlig kontakt med samma tbc-sjuksköterska rekommenderas för att fånga upp biverkningar och kunna värdera följsamhet.
För mer information om tuberkulos, se även följande översikt - Tuberkulos (TBC), diagnostik
PROVTAGNING
Provtagning och undersökningar före behandlingsstart:
- SR, CRP
- Blodstatus (ev inklusive differentialräkning)
- Leverstatus (ASAT, ALAT, Bilirubin)
- Kreatinin
- Screening för hiv, hepatit B och C
- Blodglukos
- Visus- och färgsinnesundersökning
- Lungröntgen
- Vikt
- Riktad diagnostik för att säkra odlingsmaterial för mykobakteriell diagnostik och resistensbestämning baserat på symtom, statusfynd och radiologi – GO FOR THE BUG!
- Vid behov graviditetstest för kvinnor i fertil ålder
- 25-OH-vitamin D om riskfaktorer för låga värden (exempelvis mörkhyade personer som lever på norra halvklotet)
BEHANDLING
Tuberkulosläkemedel, besök liksom röntgenundersökningar är kostnadsfria för patienten. Om recept utfärdas anges "Fritt enligt smittskyddslagen". Även behandling för latent tbc är kostnadsfritt.
Initial behandling hos vuxna
Behandlingen inleds med fyra preparat om resistensmönstret inte är känt eller inte förväntas innebära resistens för mer än högst ett läkemedel:
|
Generika |
Förkortningar |
Försäljningsnamn |
Beredningsformer |
|
Isoniazid1,2 |
INH / H |
Tablett/lösning/i.v. (i.v. är beredning licenspreparat) |
|
|
RIF / R |
Kapsel/tablett/oral lösning ex tempore/i.v. |
||
|
PZA / Z |
Tablett/oral lösning ex tempore (ej i.v.) |
||
|
EMB / E |
Myambutol/Emb-Fatol |
Tablett/i.v |
1.Vid behandling med isoniazid ges alltid vitamin B6 (Pyridoxin) 40 mg 1 x 1 för att förebygga perifera parestesier.
2. Tablett går att krossa och kan även ges i sond.
3. Kapsel får inte delas eller krossas, tablett får inte krossas eller tuggas.
4. Tablett kan krossas, men bör inte ges i sond dÃ¥ det finns risk för att sonden täpps igen.Â
Behandlingstidens längd (känslig stam)
Standardbehandling vid känslig M. tuberculosis är 6 månaders behandlingstid för både pulmonell och extrapulmonell tuberkulos, med undantag för CNS-manifestationer då behandling ges under 12 månader. Förlängd behandling till 9 månader rekommenderas till patienter med kaviterande lung-tbc OCH positiv sputumodling efter två månaders behandling, samt bör även övervägas om kavitet kvarstår efter 6 månaders behandling. I vissa fall kan längre behandling behövas vid skelett-tbc (t ex utbredd sjukdom, långsamt svar), men i de flesta fall är 6 månader tillräckligt.
*Utsätts efter svar på resistensbestämning förutsatt känslig stam, dock ej vid CNS-tbc då etambutol ska kvarstå under initialfas (2 mån).
Flera studier pekar i riktning mot att högre doser av rifampicin är gynnsamt utan ökad risk för biverkningar. Tidigare rekommendation om att ge maximalt 600 mg rifampicin oavsett vikt har nyligen tagits bort från WHO guidelines (WHO 2022). Dosangivelserna inom viktintervallen i Tabell 1 är ungefärliga (se även Nationellt vårdprogram tuberkulos, 2022). Vid misstanke om tillstånd och behandlingar där läkemedelskoncentrationer kan påverkas rekommenderas en generös hållning till provtagning och dosjustering vid behov. Tbc-specialist bör rådfrågas i dessa fall.
Kortare behandlingslängder är under utveckling och en 4-månaders regim med rifampicin, isoniazid, pyrazinamid +/- etambutol är nu godkänt för barn med begränsad, mikroskopinegativ sjukdom.
Tabell 1. Standarddosering av tuberkulosläkemedel hos vuxna baserat på kroppsvikt. (WHO 2010)
|
|
< 33 kg |
33-50 kg |
51-60 kg |
> 60 kg |
|
4-6 mg/kg/dag |
200-300 mg |
300 mg |
300 mg |
|
|
(10-) 15 mg/kg/dag |
(450) - 600 mg |
600-750 mg |
750-1200 mg |
|
|
20-30 mg/kg |
1000-1500 mg |
1500-1750 mg |
1750-2000 mg |
|
|
15-20 mg/kg/dag |
800 mg |
800-1200 mg |
1200-1600 mg |
Behandling av barn
Tabell 2. Dosering av tuberkulosläkemedel hos barn. Ju lägre ålder, desto högre dos inom intervallet p g a ökad clearance. Vid vikt över 25 kg bör vuxendosering användas.
|
|
Dosering/mg/kg/dag vid vikt < 25 kg |
|
10 (7-15) |
|
|
15 (10-20) |
|
|
35 (30-40) |
|
|
20 (15-25)Â |
|
|
Vitamin B6* |
10 mg/ 100 mg Isoniazid |
* Särskilt för spädbarn som ammas samt tonåringar
Läkemedelsadminstration hos vuxna
Â
Läkemedel ges 1 gång/dygn (WHO 2022). För att få en optimal absorption bör isoniazid och rifampicin intas på tom mage minst 1 timme före frukost alternativt på kvällen minst 2h efter senaste matintag. Vid livshotande/svår tbc såsom tbc med behov av intensivvård bör intravenös tbc-behandling ges för att försäkra sig om adekvata läkemedelskoncentrationer.
Terapeutisk läkemedelsmonitorering
Suboptimal läkemedelsexponering av tbc-läkemedel är inte ovanligt varför liberal inställning till tidiga koncentrationsbestämningar för tbc-läkemedel rekommenderas och särskilt vid livshotande tbc samt vid komorbiditeter som exempelvis malabsorption, diabetes eller njursvikt. Läkemedelskoncentrationsbestämning är även av värde senare under behandlingen t ex vid tecken till terapisvikt eller oväntade/svåra biverkningar.
Farmakologiska analysmetoder finns tillgängliga inom landet (t ex vid Klinisk Farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge och US Linköping) för förstahandsläkemedlen (blodprov tas efter 1-2 veckors behandling 2 timmar postdos, och efter 4 och 6 timmar vid misstänkt fördröjd absorption). Eventuell dosjustering kan följas upp med nytt prov 1 vecka efter doshöjning. Â
Behandling av tuberkulos i CNS
Tuberkulosläkemedel - bör ges intravenöst initialt
Avgörande för överlevnaden vid tuberkulös meningit är tidigt insatt behandling. Det är viktigt att nå hög koncentration av läkemedlen i centrala nervsystemet (CNS). Isoniazid och pyrazinamid är de förstahandsläkemedel som har bäst penetration till CNS. Rifampicin är viktigt för utläkning och prognos, men passerar dåligt över till CNS (10-20 %). Man bör därför ge rifampicin intravenöst i hög dos (20 mg/kg) initialt. Analys av läkemedelskoncentrationer rekommenderas tidigt. Vid ev förstärkt behandling med ett femte läkemedel rekommenderas levofloxacin. För ytterligare information, se sida 130 Tabell 2 i vårdprogrammet för bakteriella CNS-infektioner. Behandlingstiden är 12 månader.
Tabell 3. Tuberkulös meningit, standardläkemedel och viktiga andrahandsläkemedel.
|
Läkemedel |
Barndos/dygn |
Vuxendos/dygn |
Behandlingstid |
CNS-penetration % |
|
10-20 mg/kg, max 500 mg |
5 mg/kg, 300 mg x 1 |
12 mån |
80-90 |
|
|
Minst 20 mg/kg, max 600 mg |
20 mg/kg i.v., 30-35 mg/kg p.o |
12 mån |
10-20 |
|
|
30-35 mg/kg, max 2000 mg |
30 mg/kg, max 2000 mg |
2 mån |
90-100 |
|
|
15-20 mg/kg, max 1000 mg |
25 mg/kg, max 1600 mg |
2 mån |
30 |
|
|
< 5 år: 15-20 mg/kg > 5 år: 10-15 mg/kg |
(10) - 15 mg/kg p.o./i.v. |
12 mån |
70-80 |
|
|
Ingen etablerad dos |
400 mg (600 mg) p.o./i.v. |
12 mån |
70-80 |
*Vid isoniazidbehandling ges vitamin B6 40 mg x 1 för att minska risken för perifer neuropati.
**Som möjligt tillägg till standardbehandling. Vid misstanke om multiresistens bör minst 2 andrahandspreparat med förmodad känslighet läggas till standardbehandling och om MDR bör tbc-specialist konsulteras.
Steroidbehandling
Kortikosteroider har en dokumenterad effekt på överlevnad och neurologiska resttillstånd vid tbc meningit. För vuxen patient ges betametason (Betapred) 6 mg x 2 i.v. under 3 veckor och därefter i nedtrappande dosering under ytterligare 3-5 veckor (WHO 2022). Steroider kan ges peroralt under nedtrappningsfas när patientens tillstånd tillåter.
Steroider rekommenderas även vid tbc perikardit för att minska risk för konstriktiva resttillstånd.
RESISTENT TUBERKULOS
Monoresistens isoniazid
Monoresistens för isonaizid behandlas numera med rifampicin, pyrazinamid, etambutol och tillägg av levofloxacin (LFX) där samtliga preparat ges i minst 6 månader. Överväg förlängd behandling vid utbredd infektion, lungkaverner och immunsuppression. Viktigt att adekvata läkemedelskoncentrationer av fr a rifampicin uppnås (WHO 2018). Om pyrazinamid och/eller kinolon inte tolereras under mer än 2 månader ges behandling med rifampicin och etambutol i ytterligare 10 månader (12 månader totalt) (expert opinion). Om kinolon inte kan ges alls rekommenderar WHO 6 mån rifampicin, etambutol och pyrazinamid, men kan även förlängas.
Monoresistens pyrazinamid
Behandlas 9 månader med rifampicin, isoniazid med tillägg av etambutol de första 2 månaderna. Studier under slutet av 70-talet visade att behandlingen med rifampicin och isoniazid kunde kortas från 9 månader till dagens 6 månader efter tillägg av pyrazinamid, som har en utmärkt steriliserande effekt som minskar risk för relaps.
Multiresistent tuberkulos (resistens mot rifampicin och isoniazid)
Se separat PM i nationellt vårdprogram alternativt WHO. En ny kortare tablettbehandling finns nu tillgänglig, i form av 6 månaders bedakilin, pretomanid, linezolid och moxifloxacin (BPaLM). Kontakt med den Nationella MDR-TBC gruppen rekommenderas då behandlingen inte är lämplig för alla (kontaktperson jerker.jonsson@folkhalsomyndigheten.se).
Behandling hos särskilda patientgrupper
Behandling av patienter med hivinfektion eller njur-/leversvikt skall ske i samråd med tbc-specialist. Vid uttalad njursvikt ges pyrazinamid och etambutol tre gånger i veckan (oförändrad dos/kg). Rifampicin och isoniazid utsöndras biliärt varvid dosjustering ej behövs. Däremot finns ökad risk för perifer neuropati vid nedsatt njurfunktion och dosen vitamin B6 bör ökas (2-3 x 40 mg). Vid kreatininclearance < 25 ml/min bör dosen isoniazid reduceras om patienten har en långsam acetyleringsfunktion av läkemedlet.
Läkemedelsmonitorering rekommenderas starkt till dessa särskilda patientgrupper.
Läkemedelsinteraktioner
Flertalet tbc-läkemedel interagerar med andra läkemedel, särskilt gäller detta för rifampicin (Waran, hormonell antikonception, proteashämmare och steroider men även bland annat blodtrycksläkemedel, statiner, antidepressiva och neuroleptika). Kontrollera alltid interaktioner i FASS alternativt HIV Drug interactions och justera behandling vid behov.
OBS- informera kvinnor i fertil ålder att p-piller m m inte är tillförlitliga p g a interaktioner med rifampicin. Undvik graviditet under behandlingen om möjligt p g a risk för illamående och kräkningar.
Läkemedelsbiverkningar
De vanligaste biverkningarna vid behandling med standardläkemedlen (v g s Tabell 3) är gastrointestinala och kommer ofta i början av behandlingen. Ibland kan det räcka med att flytta dosintag till natten. Antiemetika t ex ondansetron kan ges vid behov samt ev tillägg av protonpumpshämmare vid samtidig dyspepsi. Observera att isoniazid och rifampicin kan pÃ¥verka plasmakoncentrationerna av dessa vid behovsläkemedel sÃ¥ att effekten av dem kan öka eller minska, men tuberkulosläkemedlen i sig pÃ¥verkas inte. Â
Patienten bör informeras om att urinen rödfärgas av rifampicin (ej biverkan) och att kontakta vårdgivare vid klåda, hudutslag eller feber.
OBS – alkohol bör EJ förtäras under behandlingen (p g a risk för leverpåverkan)!
|
Läkemedel |
Vanliga |
Mindre vanliga |
|
Leverpåverkan, trötthet, yrsel, neuropati/parestesi* |
Koncentrationssvårigheter, depression, GI-besvär |
|
|
GI-besvär, leverpåverkan, klåda, hudrodnad |
Hudreaktioner, trombocytopen purpura, feber, neutropeni |
|
|
GI-besvär, leverpåverkan, yrsel |
Ledsmärtor, hyperurikemi, hypersensitivitet |
|
|
Hyperurikemi |
Retrobulbärneurit, parestesier, neuropati |
*Dosökning av vitamin B6 rekommenderas vid ev perifer neuropati/parestesier.
UPPFÖLJNING
Uppföljning under läkemedelsbehandling
- Provtagning med kontroll av ASAT, ALAT, bilirubin initialt 1 gång per vecka under första behandlingsmånaden, därefter 1 gång varannan vecka under behandlingsmånad 2 och sedan en gång per månad om utan anmärkning. Blodstatus och kreatinin kontrolleras vid behov, men vanligen en gång i månaden från 2-månaders kontrollen.
- Lindrigare övergående leverpåverkan med transaminasstegring är vanlig. Stiger transaminaserna mer än två ggr över referensvärdet bör leverstatus kontrolleras 1 gång/vecka. Om värdena stiger 3 ggr över referensvärdet och patienten har symtom såsom buksmärtor, illamående bör alla läkemedel sättas ut. Vid levervärden 5 ggr över referensvärden (transaminaser över ca 3) sätts alla läkemedel ut oavsett symtom. Efter normalisering av transaminaser kan läkemedlen trappas in enligt särskilt upptrappningsschema (upptrappning under 3-7 dagar av enskilda läkemedel). Initialt ges etambutol i fulldos då det inte är levertoxiskt och därefter rifampicin, isoniazid och sist pyrazinamid. Man kan även välja att trappa in isoniazid före rifampicin. Behandlingen förlängs med motsvarande uppehåll. Om uppehåll > 1 månad i intensivfasen eller > 2 månader senare i behandlingen bör behandlingen startas om från början.
- SR, CRP, Hb och vikt kontrolleras regelbundet för att bedöma terapisvar.
- Efter 2 månaders behandling rekommenderas kontroll med lämplig radiologi, samt vid lung tbc även sputumodling för att bedöma ev odlingskonversion.
- Test av visus och färgsinne 1 gång/månad så länge patienten står på etambutol. Patienten ska informeras om att en ovanlig biverkan är syn- och färgsinnesstörningar och att rapportera förändringar i synskärpa såsom att t ex kunna läsa liten text (tidningstext).
- Vid feber och hudutslag utsätts alla läkemedel för att sedan successivt återinsättas. Om ett läkemedel ger upphov till urtikaria/slemhinnesvullnad bör det seponeras permanent.
Vid behandlingsavslut
Efter avslutad behandling mot känslig tbc sker klinisk slutkontroll efter ytterligare 6 månader och med lungröntgen om patienten har lung-tbc. Patienten bör informeras om att återfall förekommer även om det är mycket ovanligt och att man aldrig blir immun mot tbc samt att IGRA-test förblir positiva.
ICD-10
Tuberkulos i andningsorganen, ospecificerad, verifierad bakteriologiskt och histologiskt A15.9
Tuberkulos i icke specificerat andningsorgan utan uppgift om bakteriologisk eller histologisk verifikation A16.9
Tuberkulos i nervsystemet, ospecificerad A17.9
Tuberkulos i skelettet och lederna A18.0
Tuberkulos i urin- och könsorganen A18.1
Tuberkulös perifer lymfadenopati A18.2
Tuberkulos i tarmarna, peritoneum och mesenterialkörtlarna A18.3
Tuberkulos i hud och subkutan vävnad A18.4
Tuberkulos i hud och subkutan vävnad, ospecificerad A18.4X
Tuberkulos i binjurar A18.7
Tuberkulos i andra specificerade organ A18.8
Miliartuberkulos, ospecificerad A19.9
Länkar
Â
Smittskyddsblad - Tuberkulos
Nationellt vårdprogram tuberkulos, 2022
Referenser
World Health Organization. WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis, Module 4: Treatment - Drug-Susceptible Tuberculosis Treatment. (2022 update). Länk
Sturkenboom MGG, et al. Population Pharmacokinetics and Bayesian Dose Adjustment to Advance TDM of Anti-TB Drugs. Clin Pharmacokinet. 2021:1-26. Länk
Boeree MJ, et al. High-dose rifampicin, moxifloxacin, and SQ109 for treating tuberculosis: a multi-arm, multi-stage randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2017;17(1):39-49. Länk
World Health Organization. Guidelines for treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care (2017 update). Available from: LänkÂ
Annex 6 Essential first-line antituberculosis drugs. Available from: Länk
World Health Organization. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. Second edition 2014. LänkÂ
World Health Organization. WHO treatment guidelines for isoniazid-resistant tuberculosis. 2018. Länk
Rapid communication: Key changes to the treatment of drug-resistant tuberculosis. 2 may 2022. LänkÂ
World Health Organization. WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis, Module 4: Treatment - Drug-Resistant Tuberculosis Treatment (2020 update). Länk
National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and contro.London: Royal College of Physicians, 2011. Länk
Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis: an update. Alsultan A, Peloquin CA.Drugs. 2014 Jun;74(8):839-54. doi: 10.1007/s40265-014-0222-8. Erratum in: Drugs. 2014 Jun;74(9):2061. Dosage error in article text. Länk
Tuberculosis—diagnosis, management, prevention and control: summary of updated NICE guidance. BMJ 2016;352:h6747 doi: 10.1136/bmj.h6747. Länk
Giovanni Sotgiu et al. The ERS-endorsed official ATS/CDC/IDSA clinical practice guidelines on treatment of drug-susceptible tuberculosis. Eur Respir J 2016; 48: 963–971. Länk
Fox W, Ellard GA, Mitchison DA. Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council tuberculosis units, 1946-1986, with relevant subsequent publications. Int J Tuberc Lung Dis. 1999 Oct;3(10 Suppl 2):S231-79. Länk
Huynh J, Thwaites G, Marais B, Schaaf S. Tuberculosis treatment in children: The changing landscape. Paediatric Respiratory Reviews Volume 36, November 2020, Pages 33-43. Länk
Tahaoglu K, et al. The Management of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity. The International Journal of Tuberculosis and Lung disease. 2001 Jan;1(5):65-69. Länk
