Hepatit B – kronisk, utredning

BAKGRUND

Se även behandlingsöversikt - Hepatit B - kronisk, behandling

Hepatit B förekommer hos 240 miljoner av jordens befolkning med en stigande frekvens från norr till söder och väster till öster i Europa från 0,5–5 % upp till mycket höga prevalenser i Afrika söder om Sahara och i sydöstra Asien på upp mot 20 %.

I Sverige finner man kroniska bärare främst bland invandrare från endemiska länder samt bland narkomaner och män som har sex med män.

Virus kan mutera från vildtypen (wt) främst i precore-regionen i position 1896 (G till A) så att ett stoppkodon uppstår, s k precore-mutanter. Dessa kan inte göra HBeAg, men kan ändå ha en relativt hög virusreplikation varför de är smittsamma. Varianter är vanliga i medelhavsområdet och utgör numera cirka 2/3-delar av all kronisk hepatit B i Frankrike, Spanien, Tyskland och numera även i Sverige.

Hepatit B virus indelas i olika subtyper (eller genotyper). I Sydeuropa dominerar genotyp D, i Sydostasien genotyperna B och C och i Afrika genotyp A och E. Dessa subtyper kan ha betydelse för risken att utveckla hepatocellulär cancer och hur bra man svarar på olika typer av antiviral behandling.

Kronisk hepatit B infektion anmäls enligt Smittskyddslagen.

DIAGNOS

Kräver påvisande av HBsAg och anti-HBc IgG med frånvaro av anti-HBc av IgM-klass i serum, (låga titrar kan dock förekomma vid akut exacerbation av en kronisk hepatit B) samt en sjukdomsduration som överstiger 6 månader (anamnestiskt eller genom påvisat förhöjda ALAT-värden). Vid akuta exacerbationer av en kronisk hepatit B kan låga nivåer av anti-HBs av IgM klass förekomma.

SMITTSAMHET

Beror på mängden virus i serum som kan variera mellan några få internationella enheter (IU) upp till 1 000 miljarder IU per ml serum. När man jämför IU och kopior så motsvarar 1 IU/ml 5,82 kopior/ml.

Grovt indelas smittsamheten med hjälp av HBeAg/anti-HBe systemet:

• HBeAg-positiva är starkt smittsamma.
   
• Anti-HBe-positiva är begränsat smittsamma.

Undantaget är patienter med precore-mutanter som kan ha mycket virus trots förekomst av anti-HBe och därmed vara starkt smittsamma trots avsaknad av HBeAg.

FÖRLOPP

Alla patienter med kronisk HBV-infektion har virus i blodet med en positiv HBV-DNA-test. Tidigare saknades enhetlig standardisering av HBV-DNA-tester, varför både nivåerna och känsligheten varit testberoende. Det i Sverige tidigare mest använda testet, Roche Amplicor Monitor, har numera ersatts med en modernare automatiserad kvantifieringsmetod, Roche COBAS TaqMan HBV test, med en stor mätbredd från låga nivåer < 20 IU/mL till mer än 640 miljoner IU/mL.

 

Den kroniska HBV infektionens faser

Tidigare talade man om följande faser:

• Fas 1. Högreplikativ fas med immunologisk tolerans
  
  Patienten är HBeAg-positiv med höga HBV-DNA-mängder i blodet men obetydligt förhöjda transaminaser. Denna fas varar ofta upp till 20–30 årsåldern hos individer som smittats redan i nyföddhetsperioden.
  
  
  
• Fas 2. Immunclearance(övergÃ¥ngs)-fas
  
  Kännetecknas av minskande tolerans och ökande immunologisk aktivitet mot HBV. Patienten har höga transaminaser, sjunkande HBV-DNA-mängder och serologiskt sker under denna fas clearing av HBeAg med utvecklande av anti-HBe.
  
  
  
• Fas 3. LÃ¥greplikativ fas
  
  Patienten har serokonverterat och är anti-HBe-positiv med låga, oftast normala, transaminaser och låga HBV-DNA-mängder i serum. Infektionen är immunologiskt stillsam och inaktiv. Patienter som är i denna fas kan dock reaktivera sin infektion, dels spontant, men framför allt om de utsätts för immunosuppressiv behandling.
  
  Denna fas kan också vara svår att skilja från en HBeAg-negativ kronisk hepatit B i lugnt skede varför upprepad provtagning under kanske 6–12 månader kan behövas för att avslöja en HBeAg-negativ kronisk hepatit B som tenderar att ha skovvist förlopp. Man kan också ha hjälp av att kvantifiera HBsAg-nivån som är lägre hos patienter i övervakningsfas. För patienter med genotyp D under 1000 IU/mL och för övriga genotyper sannolikt lägre (< 100 IU/mL).
  
  
  
• Fas 4. Reaktiveringsfas
  
  Patienter i fas 3 som reaktiverar och får perioder med aktiv sjukdom och stegrade HBV-DNA-nivåer som föregår stegrade ALAT-nivåer. Dessa patienter har ofta en dominans av HBV-stammar med pre-core mutanter. Reaktiveringen kan ske intermittent eller kontinuerligt.

Numera delar man in kronisk hepatit B i HBeAg-positiv och HBeAg-negativ båda med undergrupperna kronisk infektion och kronisk hepatit (EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. Jornal of Hepatology 2017) således:
 

• HBeAg positiv kronisk infektion
• HBeAg positiv hepatit
• HBeAg negativ infektion
• HBeAg negativ hepatit

Dessa faser motsvarar i stort de äldre beskrivna ovan men skiljer tydligt på infektion och hepatit varav bara hepatiten för närvarande anses behöva behandling.

 

Faktorer som påverkar det kroniska förloppet negativt
 

• Hög alkoholkonsumtion
• Samtidig infektion med hepatit D-virus, hepatit C-virus eller hiv
• Immunsuppression
• Kraftig övervikt

Former av kronisk hepatit B

Man skiljer idag således på 2 former av kronisk hepatit B baserat på förekomst eller inte av HBeAg. Den HBeAg negativa formen är den allmänt mest förekommande i Europa och utgör minst 70 % av alla fall.

• HBeAg-positiv kronisk hepatit B
• HBeAg-negativ kronisk hepatit B

SYMTOM

De tidiga formerna har få eller inga symtom och kännetecknas av låga ALAT-nivåer där nivåerna i perioder kan vara normala. Virusnivåerna i blod och därmed smittsamheten är hög. Sjukdomen är initialt långsamt progredierande med få symtom.

I övergångsfasen (HBeAg positiv hepatit) ökar aktiviteten ibland i sådan grad att den kan förväxlas med en akut HBV-infektion, då infekterade leverceller slås ut och transaminaserna stiger när immunsystemet försöker eliminera den höga virusreplikationen.

I bästa fall lyckas detta och individen serokonverterar och blir negativ för HBeAg och utvecklar en positiv anti-HBe-test. HBV-DNA-mängderna sjunker under denna fas. Serokonversion sker senare för patienter med genotyp C än B.

Om denna fas inte blir framgångsrik utan utdragen, uppstår en progredierande leverskada med risk för cirrosutveckling. Blir fasen framgångsrik går infektionen in i ett lugnare skede, den lågreplikativa sena fasen med låg smittsamhet, liten aktivitet histologiskt och närmast normala transaminaser.

HBV-DNA-mängden är nu låg (ej mätbar med okänslig dotblot-teknik), men fortfarande positiv med känslig PCR-teknik med lågt antal viruskopior (HBeAg negativ infektion). Vid behandling eftersträvas att föra över den smittade till denna fas. Patienter i denna fas kan reaktivera sin HBeAg negativa infektion och utveckla HBeAg negativ hepatit.

HBeAg-negativ kronisk hepatit som har skovvist förlopp dominerar numera i medelhavsområdet men återfinns i hela Europa (i medelhavsområdet, Syrien och Irak dominerar hepatit B-virus av genotyp D). Patienter med denna form har en genetisk variant av virus där HBeAg inte kan bildas, men väl fulla infektiösa viruspartiklar. Virusstammarna hos dessa är oftast pre-coremutanter men mutationer även i andra delar av virusgenomet finns.

Virusmängderna i serum varierar kraftigt vid kronisk hepatit B och är i allmänhet högre vid de HBeAg-positiva formerna än de HBeAg-negativa formerna.

Att skilja en hepatit B i övervakningsfas (HBeAg negativ infektion) från en HBeAg negativ kronisk hepatit B som reaktiverat kan fodra upprepade mätningar av alla markörer vid flera tillfällen. Enligt nyare rön kan man främst vid den hos oss mest vanliga genotypen D skilja en kronisk HBeAg negativ hepatit B från en patient i stabil övervakningsfas (HBeAg negativ hepatit B infektion) genom att samtidigt bestämma HBV-DNA och HBsAg nivåerna kvantitativt.

Om en kronisk hepatit B HBeAg negativ med genotyp D har HBV-DNA nivåer mindre än 2000 IU/mL och samtidigt HBsAg nivåer under 1000 IU så är patienten i en stabil övervakningsfas (HBeAg negativ hepatit B infektion). För genotyp B och C gäller att HBsAg nivåerna ska vara lägre än 100 IU/mL.

LÄNKAR

Smittskyddsblad - Hepatit B

ICD-10

Kronisk hepatit B utan hepatit D B18.1

 
Sjukskrivning

Länkar till försäkringsmedicinskt beslutsstöd från Socialstyrelsen:

B18 Kronisk virushepatit

Referenser

Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat 2004;11(2):97-107. Länk

Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(6):1225-41. Länk

Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(4 Pt 1):617-24. Länk

Fattovich G, Brollo L, Giustina G, Noventa F, Pontisso P, Alberti A, et al. Natural history and prognostic factors for chronic hepatitis type B. Gut 1991;32(3): p294-8. Länk

Brunetto et al Use of Hepatitis B Surface Antigen Serum Levels Help to Distinguish Active From Inactive Hepatitis B Virus Genotype D Carriers Gastroenterology 2010; 139: 483-90. Länk

McMahon BJ, Alberts SR, Wainwright RB, Bulkow L, Lanier AP. Hepatitis B-related sequelae. Prospective study in 1400 hepatitis B surface antigen-positive Alaska native carriers. Arch Intern Med 1990;150(5):1051-4. Länk

Villeneuve J, Desrochers M, Infante-Rivard C, Willems B, Raymond G, Bourcier M, et al. A long-term follow-up study of asymptomatic hepatitis B surface antigen-positive carriers in Montreal. Gastroenterology 1994;106(4): p1000-5. Länk

Yang HI, Lu SN, Liaw YF, You SL, Sun CA, Wang LY, et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2002;347(3):168-74. Länk

Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. Jama 2006;295(1):65-73. Länk

Iloeje UH, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Chen CJ. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006;130(3):678-86. Länk

EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2017 in press. Länk

Behandling av hepatit B-virusinfektion hos vuxna och barn – Rekommendation 2019. RAV Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV). Länk

New Approaches to Chronic Hepatitis B Dusheiko G et al. New England Journal of Medicine 2023;388:55-69. Länk