BAKGRUND
Familjär hyperkolesterolemi (FH) är en av våra vanligaste allvarliga ärftliga sjukdomar. I Nederländerna har man gentestat över 100 000 individer med misstänkt FH och man har utifrån förekomst av homozygot FH beräknat att förekomsten av heterozygot FH i Nederländerna är cirka 1/200. Tillsammans med studier av andra västerländska populationer bedöms förekomsten vara 1/300-1/200. FH orsakar livslångt höga kolesterolnivåer i blodet och en kraftigt förhöjd risk för tidigt insjuknande i hjärt-kärlsjukdom, särskilt i kranskärlssjukdom.
Historik
Enstaka fallbeskrivningar av kombinationen senxantom (inlagring av kolesterol i senor) och hjärtsjukdom presenterades under 1800-talet. Den norske patologen Francis Harbitz beskrev mellan 1925 och 1938 fall av plötslig död hos personer med aterosklerotisk sjukdom och xantom. Hans landsman, internmedicinaren Carl Müller, beskrev 1939 17 st familjer med förekomst av senxantom, hyperkolesterolemi och tidigt insjuknande i hjärt-kärlsjukdom. Han konstaterade att nedärvningen var autosomalt dominant och att xantom inte alltid fanns hos de som hade högt kolesterol och drabbades tidigt av hjärt-kärlsjukdom.
För ytterligare information om hyperkolesterolemi, se:
Â
ORSAKER
Aktiviteten av receptorerna för low density lipoprotein (LDL-receptor) är avgörande för nivån av LDL-kolesterol i plasma. Familjär hyperkolesterolemi (FH) har visats kunna uppstå genom mutation i någon av tre gener:
Â
- Genen för LDL-receptorn (över 90 % av fallen). Cirka 1000 olika funktionella mutationer har beskrivits.
- Genen för apo B = liganden på LDL för bindning till LDL-receptorn.
- Genen för ett proteas, PCSK-9 (proprotein convertase subtilisin kexin -9), som reglerar omsättningen av LDL-receptorproteinet (styr mot ökad nedbrytning av LDL-receptorproteinet).
SYMTOM OCH KLINISKA FYND
Personer med FH har en mycket kraftigt förhöjd risk för insjuknande i ung ålder i aterosklerotisk sjukdom, särskilt kranskärlssjukdom. Insjuknandet påverkas av andra kända riskfaktorer. Hälften av männen har insjuknat i allvarlig kranskärlssjukdom vid 45-50 års ålder och hälften av kvinnorna vid 55-60 års ålder.
Vid homozygot FH, som är mycket ovanlig (endast enstaka fall identifierade i Sverige), insjuknar individerna i extremt tidig ålder i kranskärlssjukdom. Obehandlade lever de i bästa fall till tidig vuxen ålder.
Â
- LDL-kolesterol är kraftigt förhöjt, i princip dubblerat, jämfört med vad individen annars skulle ha haft; hos heterozygoter i Sverige i regel över 6,5 mmol/l.
 - Senxantom (se länk för bilder) på sträcksidan av leder förekommer vid FH i ökande utsträckning med stigande ålder. Klassiskt är inlagring av kolesterol i akillessenan och över knogarna. Förekomst av senxantom och högt LDL-kolesterol är patognomont för FH. Senxantom ses hos en minoritet av patienterna vid diagnostillfället.
 - Xantelasma, fettinlagring i ögonlocken, är vanligt, blir ofta missprydande och kan då opereras bort. Små vita eller vitgula inlagringar på ögonlocken är dock oftast inte kopplat till förhöjt LDL-kolesterol.
 - Arcus senilis, d v s en gråaktig ring runt hornhinnan, är vanligt i tidig ålder.
 - Insjuknande i hjärtinfarkt, plötslig hjärtdöd eller angina pectoris i tidig ålder hos patienten och/eller nära släktingar är vanligt. Ärftlighetsmönstret är autosomalt dominant. Detta innebär att det drabbar män och kvinnor lika, det hoppar inte över generationer och varje förstagradssläkting (förälder, syskon eller barn) har 50 % risk att ha sjukdomen.
DIFFERENTIALDIAGNOSER
- Polygen och livsstilsorsakad hyperkolesterolemi
- Hypotyreos med hyperkolesterolemi
- Njursjukdom med hyperkolesterolemi
Kombinerad hyperlipidemi, inklusive familjär kombinerad hyperlipidemi, kan i skeden med normala eller måttliga triglyceridnivåer inge misstanke om FH p g a högt LDL-kolesterol.
Â
UTREDNING
Provtagning
Â
- Lipidstatus
- Tyreoideaprover
- S-kreatinin
- P-glukos
- Urinsticka
Ärftlighetsanamnes
Â
- Förekomst av hjärt-kärlsjukdom hos nära släktingar med insjuknande i tidig ålder stärker misstanken.
Status
Â
- Förekomst av xantom, xantelasma och arcus senilis
- LDL-kolesterol ≥ 6,0 mmol/l inger klar misstanke om FH om sekundär hyperkolesterolemi har uteslutits.
Remiss till specialist
När misstanke om FH föreligger skall individen remitteras till lipidspecialist vid närmaste större sjukhus. Det finns flera etablerade system för att ställa den kliniska diagnosen FH baserat på LDL-kolesterolnivå, förekomst av senxantom, ärftlighet m m. Det som vunnit mest mark i Sverige är Dutch Lipid Clinic Network criteria. Det finns appar till smartphones att ladda hem där detta och andra system används för FH diagnosis.
I allt större utsträckning fastställs en definitiv diagnos med gentest i takt med att dessa blir mer tillgängliga och billigare. När individens mutation identifierats underlättas undersökning av nära släktingar påtagligt, s k kaskadscreening. Kaskadscreening skall alltid utföras.
I Socialstyrelsens Nationella riktlinjer för Hjärtsjukvård 2018 anges att hälso- och sjukvården skall erbjuda barn och vuxna med kraftigt förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDL-kolesterol diagnostik av familjär hyperkolesterolemi. Detta med hjälp av kliniska undersökningar och familjehistoria eller DNA-test. De ska även erbjudas kaskadtestning med klinisk eller genetisk undersökning för att identifiera genetisk hjärt-kärlsjukdom hos förstagradssläktingar till personer med familjär hyperkolesterolemi. Dessa åtgärder är högt prioriterade i riktlinjerna, 3 på en tiogradig skala där 1 är högsta prioritet.
Â
BEHANDLING
Det är viktigt att behandla andra riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom, t ex:
Â
- Rökning
- Övervikt
- Högt blodtryck
- Fysisk inaktivitet
Lämplig kost, ökad fysisk aktivitet och viktreglering är centralt vid behandling av alla hyperlipidemier, inklusive FH.
Läkemedelsbehandling är dock alltid nödvändig för vuxna med FH. Grunden är potenta statiner, t ex atorvastatin (Lipitor) eller rosuvastatin (Crestor), d v s läkemedel som minskar kolesterolbildning i levern.
Ofta krävs kombinationsbehandling med läkemedel med andra verkningsmekanismer, såsom:
Â
- Kolesterolabsorptionshämmare - ezetimib (Ezetrol)
- Gallsyrebindande resiner - kolesevelam (Cholestagel)
Behandlingsmålet är LDL-kolesterol < 1,8 mmol/l för patienter med manifest hjärt-kärlsjukdom och < 2,5 mmol/l för patienter utan hjärt-kärlsjukdom.
Två  läkemedel Praluent och Repatha baseras på antikroppar mot PCSK-9.
De ges som subkutana injektioner i regel varannan vecka. De ger en kraftig sänkning av LDL-kolesterol och kan kombineras med statin. Det finns resultat från en studie som visar reduktion av en kombinerad endpoint för hjärtkärlinsjuknande i sekundärprevention. Båda preparaten är förhållandevis dyra och används när behandlingsmål inte kan uppnås på annat sätt. Kan prövas som tilläggsbehandling för patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi (endast Repatha), samt till patienter i sekundärprevention efter hjärtinfarkt som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol över målnivå och patienter med FH som har LDL-kolesterol över målnivå (se Fasstext för respektive läkemedel).
Leqvio (inklisiran) är ett relativt nytt läkemedel med en liten dubbelsträngad RNA molekyl som destabiliserar messenger RNA för PCSK-9 varvid syntesen av PCSK-9 minskar. Det administreras som s.c. injektion varje halvår.
Barn skall snarast möjligt erhålla icke-farmakologisk behandling. Tidpunkten för insättning av läkemedelsbehandling värderas i förhållande till bl a insjuknandeålder i hjärt-kärlsjukdom hos släktingar och LDL-kolesterolnivån. Insättning av läkemedel kan bli aktuellt från tidig skolålder men kan också dröja till 20-årsåldern.
Det finns misstankar om att statiner kan vara fosterskadande, varför kvinnor i fertil ålder med statinbehandling skall erhålla säkra preventivmedel. Inför planerad graviditet skall statinbehandlingen avbrytas. Information till denna grupp är viktig och bör upprepas vid fortsatta kontakter.
Patienter med homozygot FH svarar i stort sett inte alls på behandling med statiner och andra konventionella läkemedel. För dessa och svårbehandlade patienter med heterozygot FH kan behandling med LDL-aferes bli aktuell. Denna behandling innebär att patientens plasma filtreras över en LDL-bindande kolonn. LDL-aferes görs på dialysavdelningar och är dyrbar. Behandlingsintervall 10-14 dagar.
Â
UPPFÖLJNING
- Utredning och initiering av behandling skall ske hos lipidinriktad specialist där resurser och kompetens för släktgenomgång och handläggning av genetisk sjukdom skall finnas.
 - Kaskadscreening av släkten skall utföras.
 - Patienten skall följas upp åtminstone årligen. En patient med stabil och effektiv behandling kan följas upp i primärvård.
 - Symtom på hjärt-kärlsjukdom skall tas på största allvar och utredas aktivt även hos unga individer.
LÄNKAR
Â
Hyperlipidemi, kombinerad
Hyperkolesterolemi
Hypertriglyceridemi
ICD-10
Isolerad hyperkolesterolemi E78.0
Â
Referenser
Â
Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN et al. Eur Heart J 2013; 34: 3478-3490. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosedand undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Länk
Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ. 1991; 303 (6807) :893-896. Länk
Asbroek AH, de Mheen PJ, Defesche JC, Kastelein JJ et al. Results from a family and DNA based active identification programme for familial hypercholesterolaemia. J Epidemiol Community Health. 2001; 55 (7) :500-502. Länk
