BAKGRUND
Ateroskleros är en dominerande orsak till hjärt-kärlsjukdom. Höga nivåer av kolesterol i plasma utgör den bäst dokumenterade och kartlagda riskfaktorn för aterosklerosrelaterade sjukdomar. Detta gäller oavsett ålder och kön.
Kolesterol transporteras i blodet i partiklar uppbyggda av lipider och protein, lipoproteiner. Huvuddelen av kolesterol i plasma transporteras i den klass av lipoproteiner som benämnes Low Density Lipoproteiner (LDL, ”det onda” kolesterolet). Proteindelen av LDL utgöres av apolipoprotein B (apoB). Höga nivåer av LDL (eller apoB) är associerat med ökad risk för ateroskleros, medan en hög nivå av kolesterol som transporteras i High Density Liporoteiner (HDL, ”det goda” kolesterolet) är associerat med minskad risk.
Vid hyperkolesterolemi föreligger förhöjda nivåer av kolesterol i plasma, vilket nästan alltid är orsakat av höga nivåer av LDL. LDL utgör omkring 80 % av kolesterol i plasma.
Kausalsambandet mellan LDL-kolesterol och kardiovaskulär sjukdom är väl kartlagt i såväl epidemiologiska studier som behandlingsstudier och i genetiska studier, så kallad Mendelian Randomisation (Boren et al).
Att reduktion av LDL-kolesterol med läkemedel reducerar risken för kardiovaskulär sjukdom är bevisat i en ett stort antal studier.
Orsaker
Orsakerna till hyperkolesterolemi utgörs av såväl omgivnings- som genetiska faktorer. Genetisk påverkan är ofta komplex med många olika gener involverade, men hyperkolesterolemi kan också vara orsakad av enstaka genetisk rubbning som t ex vid familjär hyperkolesterolemi.
Bland omgivningsfaktorer är det framför allt kostvanorna som påverkar LDL-nivån.
Hyperkolesterolemi kan också orsakas av andra sjukdomstillstånd såsom hypotyreos, leversjukdom och njursjukdom. Metabola rubbningar, som diabetes typ 2 eller metabola syndromet, är oftare förenade med en kombinerad hyperlipidemi med förhöjda nivåer av både kolesterol och triglycerider.
Hyperkolesterolemi, familjär
Frekvensen av familjär hyperkolesterolemi är 0,2-0,5 % i populationen. Dessa patienter har typiskt plasmakolesterol i intervallet 8-12 mmol/l. Vid LDL kolesterol över 6, misstänk familjär hyperkolesterolemi. Ofta förekommer hjärtsjukdom i unga år i den närmaste släkten. Den kraftigt ökade risken kan i det närmaste normaliseras om statinbehandling startas tidigt (Mach et al 2019). För mer information, var god se: Nordestgaard et al 2013 och PM Familjär hyperkolesterolemi.
SYMTOM OCH KLINISKA FYND
Symtom
- Hyperkolesterolemin som sådan ger sällan några symtom.
- Vid uttalad hyperkolesterolemi sker inlagring av kolesterol i senor och hud vilket manifesterar sig som senxantom och xantelasma.
- I övrigt manifesterar sig hyperkolesterolemi framför allt i form av aterosklerosrelaterade sjukdomar såsom hjärtinfarkt, angina pectoris och claudicatio intermittens.
Kliniska fynd
Xantom förekommer framför allt på hälsenor och fingrarnas sträcksenor på handryggen. Xantom ses nästan bara vid familjär hyperkolesterolemi.
Hyperkolesterolemi upptäcks vanligen vid ”hälsoundersökning” eller hos patienter som redan har kliniskt manifest ateroskleros. Sjukdomen kan också upptäckas vid undersökning av släktingar till patienter med tidigt debuterande kranskärlssjukdom.
DIFFERENTIALDIAGNOSER
Differentialdiagnostiken avser framför allt att utesluta annan bakomliggande sjukdom såsom hypotyreos, diabetes, leversjukdom eller njursjukdom.
UTREDNING/PROVTAGNING
- För att karakterisera hyperlipidemin bör följande prover analyseras: S-kolesterol, S-triglycerider, LDL-kolesterol, S-HDL och non- HDL kolesterol, om möjligt också apoB.
- Enligt senaste internationella riktlinjerna kan prover tas icke-fastande för allmän riskvärdering. För vidare utredning av lipidrubbning rekommenderas dock fasteprov.
- Innan beslut om behandling bör serumlipider kontrolleras minst en gång.
- LDL kan beräknas med formeln: LDL-kolesterol = Totalkolesterol (mmol/l) – HDL-kolesterol (mmol/l) – 0,45 x S-triglycerider (mmol/l). (Denna formel gäller ej om triglycerider > 4,5 mmol/l). Metoder finns också för direkt bestämning av LDL, vilket rekommenderas. Non-HDL kolesterol beräknas som Total-kolesterol minus HDL-kolesterol. Vid riskvärdering med SCORE2 användes non-HDL kolesterol.
- För att utesluta annan bakomliggande sjukdom analyseras: S-kreatinin, ALAT, GT, B-glukos samt TSH.
- Övriga riskfaktorer bör kartläggas, såsom:
- Tobaksrökning
- Högt blodtryck
- Övervikt
- Ärftlighet
- Det är svårt att ange ett exakt värde för hyperkolesterolemi. Optimal nivå av LDL bör relateras till övrig klinisk bild och framför allt till den totala kardiovaskulära risken (se Tabell). Målvärden för LDL kolesterol i olika kliniska situationer anges i behandlingsriktlinjer. De flesta regioner i Sverige har anslutit sig till de riktlinjer som publicerats av Europeiska kardiologföreningen (ESC). 2019 publicerade ESC/EAS riktlinjer för behandling av lipider i kardiovaskulär prevention (Mach et al). Dessutom publicerade ESC generella riktlinjer för kardiovaskulär prevention 2021 (Visseren et al 2021). I dessa riktlinjer har målvärden för behandling av LDL-kolesterol sänkts jämfört med tidigare. De lägre målvärdena rekommenderas till patienter med ytterligare riskfaktorer eller annan orsak till särskild hög risk. SwedHeart har i SEPHIA registret anammat det lägre målvärdet för LDL-kolesterol (1.4 mmol/l) i sekundärprevention. I lokala och regionala riktlinjer anges fortfarande ofta de högre målvärdena. I tabellen nedan anges två målvärden. De lägre målvärdena gäller för patienter som bedöms ha en särskilt hög risk.
- I de senaste riktlinjerna från ESC finns ett nytt riskvärderingsinstrument, SCORE2. Dessutom finns en variant av SCORE anpassad för personer över 70 år, SCORE2-OP. I SCORE2 anges %-risk för Kardiovaskulär sjukdom, fatal och icke fatal. (Tidigare SCORE angav risk för CVD-död). I SCORE2 användes non-HDL kolesterol.
| Riskgrupp | Målvärde för LDL | apoB | Non-HDL |
| Mycket hög risk: Patienter med mycket hög risk enligt SCORE2, patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom, patienter med diabetes tillsammans med minst tre riskfaktor och/eller organskada samt patienter med kronisk njursjukdom (GFR < 30 ml/min) |
1,8 mmol/l - 1,4 mmol/l |
0,8 mg/ml - 0,6 mg/ml |
2,6 mmol/l - 2,2 mmol/l |
| Hög risk: Patienter med hög risk enligt SCORE2, patienter med diabetes tillsammans med annan riskfaktor eller diabetesduration över 10 år, patienter med uttalad förhöjning av enstaka riskfaktor som t ex vid familjär hyperkolesterolemi och patienter med moderat kronisk njursjukdom (GFR 30-59 ml/min/1,73 m2). |
2,6mmol/l - 1,8 mmol/l |
1,0 mg/ml - 0,8 mg/ml |
2,6 mmol/l - 3,3 mmol/l |
| Moderat risk till låg risk: Patienter med låg till moderat risk enligt SCORE2, patienter med diabetes utan annan riskfaktor och med duration under 10 år. |
2,6 mmol/l - 3,0 mmol/l |
- |
3,4 mmol/l - 3,8 mmol/l |
Vid värdering av risknivå bör ålder vägas in. I ESC:s riktlinjer Värderas därför SCORE2-risk i relation till ålder, se Tabell.
|
|
< 50 år |
50-69 år |
>70 år |
|
Mycket hög risk |
≥ 7,5 % |
≥ 10 % |
≥ 15 % |
|
Hög risk |
2,5-7,5 % |
5-10 % |
7,5-15 % |
|
Låg till moderat risk |
< 2,5 % |
< 5 % |
< 7,5 % |
I ESC:s riktlinjer rekommenderas dessutom en reduktion av LDL med minst 50 % vid mycket hög och hög risk.
Tabellerna ovan är modifierade och något förenklade utifrån publicerade riktlinjer. För SCORE2-värdering och ytterligare diskussion om riskgrupper och målvärden se aktuella Europeiska riktlinjer i Mach et al 2019 och Visseren et al 2021.
BEHANDLING
Målvärden vid behandling i olika riskgrupper se tabell ovan samt referenser (Mach 2019, Visseren et al 2021).
Icke farmakologisk behandling
I första hand avses här kost. Dessutom bör andra riskfaktorer reduceras genom viktreduktion, motion och tobaksstopp samt behandling av högt blodtryck.
Av olika dietfaktorer påverkas kolesterolnivån framför allt av intaget av mättat fett och i viss utsträckning av kolesterol i kosten.
Kosten bör baseras på de allmänna rekommendationer om en hälsosam kost som t ex finns på Livsmedelsverkets hemsida (Länk). Dessa riktlinjer sammanfattas där i följande Kostråd på en minut:
- Mer:
- Grönsaker, frukt och bär
- Fisk och skaldjur
- Nötter och frö
- Rörelse i vardagen
- Mindre:
- Rött kött och chark
- Salt
- Socker
- Alkohol
| Byt från | Till |
| Vitt mjöl | Fullkorn |
| Smörbaserade matfetter | Växtbaserade matfetter |
| Feta mejeriprodukter | Magra mejeriprodukter |
Farmakologisk behandling
Förstahandsmedel vid hyperkolesterolemi är statiner. Övriga läkemedel som kan bli aktuella är kolesterolabsorptionshämmare och PCSK9-hämmare.
1. Statiner
Statinerna har en väldokumenterad effekt på risken för kardiovaskulär sjukdom i såväl primär- som sekundärprevention. I en metaanalys baserad på ett stort antal studier med statinrt ses en relativ reduktion av risk på 20 % per en mmol/l reduktion av LDL. S-kolesterolnivån kan reduceras med 25-45 % och S-LDL nivån med upp till 60 %. Vid normala S-triglycerider reduceras nivån med 10-20 %, men vid höga S-triglycerider kan reduktionen vara upp till 40 %. S-HDL stiger vanligen 5-10 %.
Fyra olika statiner finns registrerade i Sverige. Alla har i princip samma verkningsmekanism. Graden kolesterolreduktion varierar vid de rekommenderade doserna för de olika preparaten. Pravastatin, simvastatin, rosuvastatin och atorvastatin har alla god dokumentation på morbiditet och mortalitet. Med rekommenderad högsta dos har rosuvastatin den mest uttalade LDL-kolesterolsänkande effekten (omkring 60 %), följd av atorvastatin (omkring 55 %). För optimal effekt bör de kortverkande statinerna tas till kvällen (pravastatin, simvastatin).
Doseringen bör anpassas efter S-kolesterolnivå, riskgrupp och målvärden. Dosen bör upptitreras om målvärden ej nås. Full effekt efter dosjustering ses efter 2 veckor.
Statiner tolereras i allmänhet väl. Biverkningar innefattar gastrointestinala besvär, såsom förstoppning och buksmärtor, samt dosberoende mild transaminasstegring, vilket förekommer hos några procent. Transaminaser bör kontrolleras före terapistart. Därefter bör transaminaser kontrolleras om kliniska tecken eller annan indikation finns. Rutinmässig kontroll under stabila förhållanden anses inte indicerat. Uttalad transaminasstegring (> 3 ggr över normalvärdet) skall föranleda utsättning av preparatet, medan marginell ökning bör följas med en ny provtagning. En inte helt ovanlig biverkan är ospecifik muskelsmärta, oftast utan CK-stegring. Besvären är dosberoende, och försvinner ofta vid dosreduktion. Ett fåtal patienter tolererar över huvudtaget inte statiner på grund av muskelbesvär. Om lägre dos inte ger tillräcklig effekt kan kombinationsbehandling med andra medel övervägas.
En mycket ovanlig men allvarlig biverkan är rhabdomyolys. Rhabdomyolys är förenat med svåra muskelsmärtor, CK stegring mer än 10 ggr övre normalvärdet, myoglobinuri och eventuellt njursvikt. CK bör kontrolleras före terapistart och vid muskelsymtom. Vid sammanställning av ett stort antal statinstudier har framkommit att statinbehandling sannolikt är associerad med viss ökad risk för att utveckla typ 2 diabetes. Riskökningen finns framför allt hos patienter som har andra riskfaktorer för diabetes. Vinsten med statinbehandling anses vida överskrida den marginellt ökade risken för diabetes.
| Generiskt namn | Dosering |
| Atorvastatin | Enligt FASS. Ges som en-dos morgon eller kväll. |
| Pravastatin | Enligt FASS. Ges som en-dos kväll. |
| Simvastatin | Enligt FASS. Ges som en-dos kväll. |
| Rosuvastatin | Enligt FASS. Ges som en-dos morgon eller kväll. |
2. Kolesterolabsorptionshämmare
En kolesterolabsorptionshämmare, ezetimib (Ezetrol), är registrerat för behandling av hyperkolesterolemi.
Medlet hämmar selektivt upptaget av kolesterol i tarmen och har, givet som enda behandling en måttlig LDL-sänkande effekt (15-20 %).
Som tillägg potentierar det kraftigt statineffekten, så att man med en låg dos statin tillsammans med ezetimib når samma effekt som med en hög statindos. Ezetimib har också en additiv effekt till en hög dos statin. Preparatets huvudsakliga användingsområde är som tillägg till statin om man vill undvika högre dos av statin eller om effekten av statin är otillräcklig, samt vid överkänslighet mot statin.
I en studie har visats att tillägg av ezetimib till statinbehandling minskade risken för CVD. Aktuellt preparat är ezetimib (Ezetrol) tabletter, 10 mg. Dosering: 10 mg dagligen. Nu finns också två preparat med fasta kombinationer av ezetrol och statin: Inegy (10 mg ezetrol + 10, 20, 40 eller 80 mg simvastatin) samt Atozet (10 mg ezetrol + 80 mg atorvastatin)
| Generiskt namn | Dosering |
| Ezetemib | Enligt FASS. Ges som en-dos |
| Ezetemib+Simvastatin | Enligt Fass, ges som en-dos |
| Ezetimib+Atorvastatin | Enlligt FASS, ges som en-dos |
3. PCSK9-hämmare
PCSK-9 hämmare är en ny grupp av läkemedel som påverkar regleringen av LDL-upptag i levern. Två preparat finns registrerade i Sverige (Repatha och Praluent). Bägge preparaten består av antikroppar riktade mot proteinet PCSK9, och sänker LDL-kolesterol med omkring 50 %, även som tillägg till statin. Medlen ges som subkutan injektion en eller två gånger per månad.
Medlen har i studier visats reducera risken för kardiovaskulär sjukdom. Riskreduktion per mmol/L sänkt LDL kolesterol är densamma som för statiner. Erfarenheten av preparaten är fortfarande begränsad och säkerheten vid långtidsbehandling oklar. Erfarenheten från tillgängliga studier är dock att medlen har mycket få biverkningar och tolereras väl.
På grund av högt pris och begränsad erfarenhet av medlen har TLV beslutat om subventionering med begränsningar. För närvarande subventioneras preparaten i sekundärprevention och vid familjär hyperkolesterolemi, vid kvarstående högt LDL-kolesterol, trots optimal annan terapi. Dessutom finns regionala variationer för hur preparaten används.
| Generiskt namn | Produktnamn | Dosering |
| Alirokumab | Praluent | Enligt fass, subkutant 1-2 ggr per månad |
| Evolocumab | Repatha | Enligt fass, subkutant 1-2 ggr per månad |
Familjär hyperkolesterolemi
Dessa patienter bör behandlas av enhet med intresse och resurs att följa upp patienten och släkt. Diagnos kan ställas med kliniska kriterier (Nordestgaard et al) eller hellre med DNA-diagnostik, som nu görs vid flera laboratorier i Sverige. Efter diagnos bör så kallad ”kaskad-screening” genomföras. Förstagradssläktingar kontrolleras med lipider och följs upp. Behandling bör initieras tidigt, även till barn. Behandlingen omfattar vanligtvis statin i kombination med ezetrol. För patienter med andra riskfaktorer eller kardiovaskulär sjukdom bör ofta dessutom erbjudas PCSK9-hämmare.
UPPFÖLJNING
Behandlingen av hyperkolesterolemi är oftast livslång. När behandlingen skall avbrytas, bör förstås ställas i relation till patientens totala livssituation avseende t ex andra sjukdomar och andra läkemedel. Tillgängliga data från randomiserade studier talar för att även äldre har nytta av statinbehandling, särskilt i sekundärprevention.
LÄNKAR
Hyperlipidemi, kombinerad
Hyperkolesterolemi, familjär
Hypertriglyceridemi
ICD-10
Isolerad hyperkolesterolemi E78.0
Referenser
Borén J, Chapman MJ, Krauss RM, Packard CJ, Bentzon JF, Binder CJ et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2020 Jun 21;41(24):2313-2330. Länk
Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139(25):e1046-e81. Länk
Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European heart journal. 2019. Länk
Nordestgaard et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population. Eur. Heart J. 2013; 34:3478-90. Länk
Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Varballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of European Society of Cardiology and 12 medical societies, European Heart Journal. 2021. 42:3227-3337. Länk
