Hereditär Hemorragisk Telangiektasi (HHT) / Mb Osler

BAKGRUND

Hereditär hemorragisk telangiektasi (HHT) eller Mb Osler (eller Osler-Weber-Rendus syndrom) är en autosomalt dominant sjukdom som karaktäriseras av hög förekomst av kärlmissbildningar, både i form av telangiektasier och arteriovenösa missbildningar (AVM). Sjukdomsorsakande varianter i ENG-genen (HHT1) eller ACVRL1-genen (HHT2) hittas hos 80–85 % av patienterna. Mindre vanliga är varianter i GDF2-genen (HHT5) eller SMAD4-genen, som också har beskrivits hos patienter med samtidig Juvenil kolonpolypos.

Vanligtvis nedärvs HHT från en förälder med diagnosen. Nymutationer förekommer, men är mycket ovanliga. Alla ovannämnda gener kan man idag analysera i rutinsjukvård. De muterade generna vid HHT kodar för proteiner som tillhör TGF-β-familjen. Dessa proteiner är viktiga för proliferation, differentiering och adhesion av celler. Detta medför att endotelintegriteten försämras, vilken i sin tur orsakar de karaktäristiska kärlförändringarna. Även VEGF (vascular endothelial growth factor) stiger sekundärt och stimulerar bildningen av patologiska kärl.

Prevalens

HHT är sällsynt och symtomen är ofta lindriga. Den exakta förekomsten är inte känd, men uppskattas till 10–50 personer per 100 000 invånare. I Sverige finns cirka 2000 personer med diagnosticerad HHT.

Diagnoskriterier

Man kan använda Curaçaokriterierna för att ställa diagnosen HHT, samt som vägledning för när sjukdomen bör misstänkas.

• Hereditet 
  Sjukdomen finns hos minst en förstagadssläkting
  
  
• Sponta Ã¥terkommande näsblödningar
  
  
• Multipla telangiektasier
  Lokaler typiska för HHT; läppar, mun- och näshåla samt fingrar.
  
  
• Arteriovenösa missbildningar (AVM)
  I inre organ såsom lungor, lever, hjärna och ryggmärgen.

Finns ≥ 3 kriterier är diagnosen säkerställd, 2 kriterier innebär möjlig eller misstänkt HHT.

 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

• Spontana recidiverande näsblödning med multipla telangiektasier i näshÃ¥lan, förekommer hos 90 % av HHT patienter, debuterar vanligtvis tidigt i tonÃ¥ren och ibland ännu tidigare.
  
  
• Multipla telangiektasier i ansikte, läppar, tunga, munhÃ¥la, fingertoppar och hos vissa individer yttre öron. Debuterar vanligtvis efter 20-Ã¥rs Ã¥ldern. 
  
  
• Blödning from magtarmkanalen uppträder som regel först vid 50 Ã¥rs Ã¥lder och drabbar oftast magsäck och tunntarm. Tjocktarmen är inte lika ofta drabbad (ca 30 %).
  
  
• Järnbristanemi med sina kliniska manifestationer, orsakat av recidiverande näsblödningar och gastrointestinala blödningar.
  
  
• Symptom sekundära till AVM i inre organ som kan leda till allvarliga komplikationer (var god och läs underrubriken komplikationer)
  • Stroke
  • Hjärnabscess
  • Hjärtsvikt
  • Portal hypertension
  • Pulmonell hypertension
  • Biliär- och hepatocellulär ischemi
  • Leversvikt

UTREDNING

Anamnes

• Ärftlighet?
• Ã…terkommande näsblödningar?
• Blödningar frÃ¥n magtarmkanalen?
• Andra blödningar?
• AndfÃ¥ddhet (första tecknet pÃ¥ pulmonella arteriovenösa missbildningar, PAVM)?

 

Status

• Vid Ã¥terkommande näsblödningar rekommenderas klinisk undersökning av näsa, mun, svalg och öron hos en ÖNH-specialist med erfarenhet av HHT.
  
  
• Telangiektasier pÃ¥ fingertopparna?

 

Labb

• Genetisk utredning (anlagsbärarutredning) erbjuds symtomatiska barn som kommer frÃ¥n familjer med känd genetisk avvikelse, och frÃ¥n 15 Ã¥rs Ã¥lder även om barnen är asymtomatiska. En kontroversiell frÃ¥ga om asymtomatiska barn yngre än 15 Ã¥r i en familj med HHT ska erbjudas presymptomatisk testning. Hittills har endast enstaka utvalda familjer, med till exempel CNS-komplikationer sekundärt till PAVM redan under barndomen, erbjudits presymptomatisk anlagsbärarutredning.
  
  
• Utredning av järnbristanemi genom att kontrollera blodnivÃ¥erna av järn, transferrin och ferritin.

 

Radiologi

• Vid bekräftad HHT diagnos utförs transtorakal kontrastförstärkt ekokardiografi och vid misstanke om pulmonella arteriovenösa missbildningar utförs DT thorax i 1 mm tunna snitt utan kontrast för att verifiera diagnosen. Alla HHT patienter rekommenderas screening för PAVM.
  
  
• Vid neurologiska symtom hos en patient med HHT kan magnetkameraundersökning bli aktuell för att upptäcka eventuella cerebrala arteriovenösa missbildning (CAVM), vilket förekommer hos 10 % av patienterna. Om man upptäcker en cerebral arteriovenös missbildning rekommenderas remiss till neurokirurg.
  
  
• Vid sjukdomstecken frÃ¥n hjärta (hjärtsvikt) eller lever sekundär till en hepatisk arteriovenös missbildning (HAVM) rekommenderas utredning med ultraljud, DT eller MR av levern.

Övrigt

• För patienter med diagnosen HHT rekommenderas undersökning med DT thorax före planerad graviditet. Om man hittar tillräckligt stora pulmonella arteriovenösa missbildningar utförs med fördel embolisering av dessa före graviditet.
  
  
• Vid anemi hos HHT patient som kan inte förklaras av Ã¥terkommande näsblödningar, eller vid gastrointestinala blödningar, behöver magsäcken, matstrupen, och tolvfingertarmen undersökas med gastroskopi, tjocktarmen med koloskopi och tunntarmen med kapselkameraundersökning.

Se PM – gastroskopi

Se PM – koloskopi

Se PM – kapselendoskopi

BEHANDLING

Det finns idag ingen botande behandling för HHT, de olika symtom behandlas varför sig.

• Näsblödningar
  Näsblödningar kan minskas genom att regelbundet använda mjukgörande salva eller olja. Alternativt skölja näsan med koksaltlösning. Näsblödningarna kan tillfälligt behandlas med tamponad eller etsning med silvernitrat, men på sikt behöves andra åtgärder som till exempel laserbehandling, septo-dermoplastik (operation där hud transplanteras till nässkiljeväggen) eller vid extrema fall en operation som stänger näsöppningarna (Youngs operation).
  
  Medicinska behandlingar kan minska antalet näsblödningar och svårighetsgraden, till exempel:
  • Antifibrinolytiska medel (tranexamsyra)
  • Hormonella och antihormonella medel (tamoxifen och raloxifen)
  • Antikropp mot VEGF (bevacizumab).
    
    

• Gastrointestinala blödningar
  Vid blödningar orsakat av telangiektasier i tarmen kan behandling med argonplasmakoagulation (APC) med endoskopisk teknik eller dubbelballong-enteroskopi bli aktuellt.
  
  

• Järnbristanemi
  Järnbristanemi kan behandlas med järntabletter. Hos patienter med HHT kan man överväga behandling med järninjektioner, om inte tillräckligt behandlingssvar uppnås med peroral behandling. Målsättningen för anemibehandlingen är normalt Hb och MCV med p-ferritin > 100 µg/L och transferinnmättnad > 20 %. Om blodvärdet inte ökar som förväntat av järnbehandlingen kan det behövas tillägg av erytropoetin (EPO), vilket ges som regelbundna subkutana injektioner.
  
  

• Blödningar
  Blödning orsakat av telangiektasier i tarmen kan behandling med argonplasmakoagulation (APC) med endoskopisk teknik eller dubbelbalong-enteroskopi blir aktuellt.
  
  Erytrocyttransfusion ges i regel endast i samband med stora blödningar för att snabbt få upp blodvärdet.
  
  

• Pulmonella arteriovenösa missbildningar
  Embolisering av pulmonella arteriovenösa missbildningar kan utföras i lokalbedövning av röntgenläkare med erfarenhet av sådana behandlingar. Efter ingreppet är det viktigt att fortsätta med regelbundna kontroller med DT thorax för att upptäcka om det uppstår nya PAVM eller om de befintliga ökar i storlek.

REMISS

Beroende på patientens symtom kan remiss ställas till olika instanser i ett utredningsskede. Remiss till ÖNH vid återkommande näsblödningar eller endoskopienhet vid misstänkt GI-blödning. Vid känd diagnos (eller vid misstanke) kan Oslercentrum i Uppsala kontaktas för frågor om utredning och behandling.

 

UPPFÖLJNING

Uppföljning sköts i primärvården, liksom screening för PAVM. Vid positivt fynd på DT thorax rådfrågas lungmedicin om åtgärd.

Screening

Screening för pulmonella arteriovenösa missbildningar är indicerad, även om de i regel är asymtomatiska, då risk för livshotande komplikationer föreligger. PAVM medför att lungornas filtreringsförmåga minskas med risk för cerebrala komplikationer i form av stroke och hjärnabscesser till följd av paradoxal embolisering.

För vuxna patienter med HHT rekommenderas DT thorax eller transtorakal kontrastförstärkt ekokardiografi var femte år. Om man hittar PAVM på DT thorax kan de flesta stora (> 2–3 mm) PAVM emboliseras. Efter genomförd embolisering bör ny DT thorax utföras efter 6–12 månader och därefter var tredje år. Screening av barnpatienter med HHT görs med klinisk undersökning, pulsoximetri, lungröntgen eller med transtorakal kontrastförstärkt ekokardiografi.

 

PROGNOS

Prognosen beror på hur allvarliga symtom som sjukdomen medför. Livstidsprevalensen för ruptur av pulmonella arteriovenösa missbildningar har i en studie visat sig vara 2,7 %, där rupturerna enbart skedde i ej tidigare emboliserade kärlmissbildningar.

ICD-10

HHT eller Mb Osler I78.0

Referenser

Faughnan ME, Mager JJ, Hetts SW, et al. Second International Guidelines for the Diagnosis and Management of Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia. Ann Intern Med. 2020; 173:989–1001. Länk.

Gonzalez CD, McDonald J, Stevenson DA, et al. Epistaxis in children and adolescents with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope. 2018;128:1714-9. Länk.

Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet. 2000;91:66-7. Länk. 

Iyer VN, Apala DR, Pannu BS, et al. Intravenous Bevacizumab for Refractory Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia-Related Epistaxis and Gastrointestinal Bleeding. Mayo Clinic proceedings. 2018;93:155-66. Länk. 

Hosman AE, de Gussem EM, Balemans WAF, et al. Screening children for pulmonary arteriovenous malformations: Evaluation of 18 years of experience. Pediatr Pulmonol. 2017;52:1206-11. Länk. 

Shovlin CL, Condliffe R, Donaldson JW, et al. British Thoracic Society Clinical Statement on Pulmonary Arteriovenous Malformations. Thorax. 2017;72:1154-63. Länk. 

Vorselaars VM, Velthuis S, Snijder RJ, et al. Follow-up of pulmonary right-to-left shunt in hereditary haemorrhagic telangiectasia. Eur Respir J. 2016;47:1750-7. Länk. 

Chang YT, Wang HP, Huang SP, et al. Clinical application of argon plasma coagulation in endoscopic hemostasis for non-ulcer non-variceal gastrointestinal bleeding--a pilot study in Taiwan. Hepatogastroenterology. 2002;49:441-3. Länk.

Sato Y, Takayama T, Takahari D, et al. Successful treatment for gastro-intestinal bleeding of Osler-Weber-Rendu disease by argon plasma coagulation using double-balloon enteroscopy. Endoscopy. 2008;40:E228-9. Länk. 

Lund VJ, Darby Y, Rimmer J, et al. Nasal closure for severe hereditary haemorrhagic telangiectasia in 100 patients. The Lund modification of the Young's procedure: a 22-year experience. 2017;55:135-41. Länk. 

Rosenberg T, Fialla AD, Kjeldsen J, et al. Does severe bleeding in HHT patients respond to intravenous bevacizumab? Review of the literature and case series. Rhinology. 2019;57:242-51. Länk. 

Fish A, Henderson K, Moushey A, et al. Incidence of Spontaneous Pulmonary AVM Rupture in HHT Patients. Länk