Denna tjänst är ett beslutsstöd i den kliniska vardagen och endast avsedd för läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt.

Merkelcellskarcinom

FÖRFATTARE

Professor, universitetssjukhusöverläkare John Paoli, Hudkliniken/Sahlgrenska Universitetssjukhuset

GRANSKARE

Professor Roger Henriksson, Cancercentrum och Inst för strålningsvetenskaper/Norrlands Universitetssjukhus och Umeå Universitet

UPPDATERAD

2022-01-06

SPECIALITET
INNEHÅLL

BAKGRUND

 

Merkelcellscancer (MCC = ”Merkel cell carcinoma”) är en ovanlig men aggressiv form av hudcancer. Tumören har sitt ursprung i hudens neuroendokrina celler, s k Merkelceller, som befinner sig basalt i epidermis. Tidig upptäckt och behandling är av allra högsta vikt. Dessa tumörer har en relativt hög risk för lokalt recidiv efter kirurgi och/eller strålbehandling samt för spridning till regionala lymfkörtlar eller distala organ.

2008 upptäckte Feng et al. en klar koppling mellan denna hudtumör och ett virus som har döpts till Merkel Cell Polyomavirus (MCPyV). Man kan detektera detta virus i ca 80 % av patienterna med MCC.

Tumören är också klart kopplad till:
 

  • Ljus hudtyp
  • Solexponering
  • Hög ålder
  • Immunosuppression

 

I Sverige diagnostiserades i snitt 24 nya fall av MCC per år under perioden 1993-2001. Denna siffra steg till 34 fall per år under perioden 2002-2011. År 2012 upptäcktes 47 nya fall av MCC i Sverige och under perioden 2016-2018 upptäcktes 58 nya fall per år i landet. Den årliga incidensen per 100 000 invånare i Sverige (åldersstandardiserat för världspopulationen) ökade från 0,09 till 0,20 under perioden 1993–2012. Denna ökning sågs hos både män och kvinnor.

I USA har man sett en tredubbling av incidensen de senaste decennierna med ca 2000 nya fall per år i dagsläget. År 2001 var incidensen i USA 0,44 fall per 100 000 invånare (åldersstandardiserat till US2000-populationen).

 

Etiologi

Kronisk exponering för solens ultravioletta strålning, ljus hudtyp och ålder > 50 år är sannolikt de viktigaste riskfaktorerna för MCC. Nästan alla MCC (98 %) uppstår hos kaukasier. I Sverige är medianåldern vid diagnos 81 år.

Vidare har man sett att immunosuppression spelar en viktig roll.
 

  • Hivpatienter har en 13 gånger högre risk att få MCC.
     
  • Patienter med kronisk lymfatisk leukemi har en 30-50 gånger ökad risk.
     
  • Organtransplanterade patienter som behandlas med immunosuppressiva läkemedel har en 10 gånger ökad risk (de har även högre mortalitet på ca 70 %).

 

Även om man funnit en klar koppling mellan MCPyV och MCC är patogenesen fortfarande oklar. Majoriteten av alla MCC uttrycker ett onkoprotein som kallas “MCPyV small T antigen” (MCPyV sT). Antikroppar mot detta protein kan detekteras i nästa hälften av alla patienter och de är mycket specifika för MCC (de detekteras i < 1 % av kontrollpatienter). De har dessvärre ingen skyddande effekt men mätning av sådana antikroppar kan vara av prognostiskt värde. De blir omätbara efter effektiv behandling av tumören och stiger vid uppkomst av recidiv eller metastaser. Idag utförs dock ännu inte mätning av antikroppar mot MCPyV sT-antigenet i rutinsjukvården.


 

SYMTOM OCH KLINISKA FYND

 

Den klassiska kliniska bilden initialt är en plötslig tillväxt av en röd, rosa eller rödviolett samt relativt hård eller indurerad papel. Förändringen kan vara kutan eller subkutan. Tumören växer snabbt till en knuta (nodulus) och blir inte sällan ulcererad centralt senare. Blödning kan ske i mer avancerade stadier.

Primärtumören ger sällan symtom i form av smärta eller dylikt. Diagnostiserande läkare har i de allra flesta fallen misstanke om någon annan form av benign eller malign hudtumör vid den första kliniska undersökningen.
 

  • Ca 50 % av tumörerna uppstår i huvud- och halsregionen

  • 30 % på solexponerade ytor av extremiteterna

  • 20 % på bålen eller icke-solbelyst hud (t ex ljumskar, axiller eller genitalt)

 

Heath et al. (2008) har föreslagit akronymen ”AEIOU” för att hjälpa läkare att misstänka MCC:
 

  • A: Asymtomatisk tumör
  • E: Snabb tillväxt (från engelska ”Expanding rapidly”)
  • I: Immunosupprimerad patient
  • O: > 50 år (från engelska ”Older than 50”)
  • U: UV-exponerad hud, ljus hud

 

Nästan 90 % av alla MCC uppfyller 3 eller fler av AEIOU-kriterierna. Man bör dock observera att kriterierna har relativt hög sensitivitet men låg specificitet. Oavsett rekommenderas alltid biopsi av hudlesioner som uppfyller dessa kriterier för att utesluta malignitet.

Nio av tio patienter med MCC har endast en primärtumör vid diagnos. Resterande 10 % har lymfkörtelmetastaser vid diagnos. Lymfkörtelmetastaser kan förekomma även vid små tumörer < 2 cm i diameter. Distala metastaser kan upptäckas med CT, MR eller PET om spridning har skett. De vanligaste organen som involveras är lever, skelett, lungor eller hjärna.

Bilder från dermis.net

 

 

 

DIFFERENTIALDIAGNOSER

 

 

 

 

UTREDNING

 

Vid misstanke om MCC eller oklar hudtumör i huden rekommenderas excisionsbiopsi eller incisionsbiopsi för histopatologisk bedömning. Om tumören är lätt att excidera i sin helhet är detta att föredra. Snabbsvar rekommenderas.


Histopatologi och immunohistokemisk analys

Histopatologiskt karakteriseras MCC för att vara en dermal eller subkutan tumör med monomorfa runda små tumörceller som enkelt kan misstas för en småcellig lungcancer eller annan småcellig tumör. Växtmönstret kan vara trabekulärt fokalt. Tumörcellerna har oftast runda och vesikulära cellkärnor med ett tunt bräm av eosinofil cytoplasma. I cellkärnorna ses fint, granulärt kromatin och multipla nukleoler. Mitoser och apoptotiska celler kan också ses.

För att säkerställa diagnosen krävs dock immunohistokemisk undersökning. Typiskt för MCC är att hitta positivitet för CK20 och negativitet för TTF1 till skillnad från en metastas av småcellig lungcancer som är den viktigaste differentialdiagnosen. Utöver CK20 och TTF1, bör synaptofysin, CK7, CD56, CD45, S100 och CD99 också utföras i samtliga fall av misstänkt MCC.

CK20 och synaptofysin bör vara positiva för att ställa diagnosen. 

I histopatologiska utlåtandet bör följande information anges:
 

  • Förekomst av lymfovaskulär invasion
  • Tumörtjocklek
  • Mitosfrekvens
  • Växtmönster och förekomst av tumörinfiltrerande lymfocyter (framför allt CD8+ lymfocyter)

 

Dessa faktorer kan ha prognostisk betydelse. Förekomst av lymfovaskulär invasion, hög tumörtjocklek, hög mitosfrekvens och avsaknad av tumörinfiltrerande lymfocyter är kopplade till ett negativt prognostiskt värde.


Stadiebestämning

När diagnosen har bekräftats histopatologiskt bör man ta ställning till vidare utredning. En komplett undersökning av huden bör göras och sedvanliga ytliga lymfkörtelstationer bör palperas. Vid negativa fynd vid palpation av lymfkörtelstationerna bör man gå vidare med utvidgad excision (se nedan). I samband med denna operation rekommenderas även sentinel node biopsi (SNB, portvaktskörtelbiopsi). Om SNB är positiv bör patienten utredas med helkropps-PET eller DT huvud-hals, thorax, buk och bäcken med kontrast, med eller utan MR hjärna. Om radiologiska undersökningen är negativ rekommenderas MDK för ställningstagande till strålbehandling av operationsområde samt lymfkörtelstationen med eller utan lymfkörtelutrymning.

Vid palpation av förstorade lymfkörtlar bör dessa utredas med finnålspunktion (FNAC = fine needle aspiration cytology), eventuellt ultraljudslett.

Klinisk stadiebestämning enligt American Joint Committee on Cancer (2017):
 

  • Stadium I: endast primärtumör (≤ 2 cm) och negativ SNB (T1 N0 M0)
     
  • Stadium IIA: endast primärtumör (> 2 cm) och negativ SNB (T2-3 N0 M0)
     
  • Stadium IIB: primärtumör som invaderar ben, muskel, fascia eller brosk och negativ SNB (T4 N0 M0)
     
  • Stadium IIIA: positiv SNB eller annan histopatologiskt bekräftad regional spridning (T1-4 N1a M0 eller T0 N1b M0)
     
  • Stadium IIIB: annan regional spridning (T1-4 N1b-3 M0)
     
  • Stadium IV: distala metastaser (T0-4 N0-3 M1)

 

 

Multidisciplinär konferens

Alla patienter med konstaterad MCC bör diskuteras på multidisciplinär konferens (MDK), vanligtvis på närmaste universitetssjukhus. Följande specialister bör närvara vid MDK:

 

  • Kirurg/ÖNH-kirurg/plastikkirurg/hudläkare
  • Onkolog med kunskap om MCC
  • Kontaktsjuksköterska
  • Övriga specialister och personalkategorier vid behov

 

 

 

BEHANDLING

 

Utvidgad excision av primärtumören i huden rekommenderas med upp till 1-2 cm marginal ned till muskelfascia eller periostium i skalpen. Om det är viktigt att bevara funktion av omkringliggande kroppsdelar kan snävare marginaler användas. Man bör eftersträva rekonstruktion av den kirurgiska defekten med primärslutning för att inte fördröja påbörjan av eventuell adjuvant strålbehandling.

Mohs kirurgi är ett alternativ för att bevara så mycket frisk hud som möjligt, men denna metod används generellt inte för MCC i Sverige.

Om patienten vägrar kirurgi eller om primärtumören är inoperabel kan strålbehandling som monoterapi övervägas.

Om patienten inte har palpabla lymfkörtlar rekommenderas SNB i samband med den utvidgade excisionen. Enligt Gupta et al. visar sig nästan en tredjedel av dessa individer ha en positiv portvaktskörtel. SNB rekommenderas inte om resultatet inte kommer att påverka den fortsatta handläggningen av patienten eller om patienten inte önskar få ytterligare prognostisk information.

Vid negativ SNB rekommenderas generellt adjuvant strålbehandling, förutom vid tumörer < 1 cm i diameter utan riskfaktorer. Vid adjuvant strålbehandling behandlas både hudområdet där primärtumören var belägen med 3-5 cm marginal samt regional lymfkörtelstation.

Vid positiv SNB eller konstaterad lymfkörtelmetastas rekommenderas kompletterande lymfkörtelutrymning och eventuellt efterföljande adjuvant strålbehandling.

Adjuvant strålbehandling bör alltså övervägas vid:
 

  • Primärtumör > 1 cm i diameter
  • Icke-radikal excision
  • Lymfovaskulär invasion i primärtumören
  • Immunosuppression
  • Primärtumör i huvud- och halsregionen

 

Helst skall denna behandling påbörjas inom 4 veckor efter den utvidgade excisionen. Därför rekommenderas helst primärslutning som rekonstruktionsmetod efter kirurgin. Lewis et al. har visat att risken för lokala och regionala recidiv är 3,7 respektive 2,9 gånger vanligare med enbart kirurgi utan adjuvant strålbehandling.

Vid påvisad regional lymfkörtelmetastasering med FNAC eller vid positiv SNB bör patienten diskuteras på MDK.

Antingen utförs regional lymfkörtelutrymning eller så genomförs fraktionerad strålbehandling av lymfkörtelstationen med 50 Gy (2 Gy/dag, 5 fraktioner/vecka). Högre stråldoser kan behövas vid icke-radikal excision (56-60 Gy) eller där radikalitet inte kan uppnås på grund av kosmetiska skäl (60-66 Gy). Oavsett rekommenderas strålbehandling av hudområdet där primärtumören satt. Vid regional spridning rekommenderas generellt inte adjuvant cytostatikabehandling.

Vid spridd sjukdom rekommenderas diskussion på MDK för att lägga upp en individuell behandlingsplan. Behandlingen kan bestå av immunterapi, cytostatikabehandling, kirurgi, strålbehandling, isolerad hyperterm perfusion och/eller elektrokemoterapi.

 

 

Immunterapi

Avelumab (Bavencio), en human monoklonal antikropp mot proteinet PDL1 (Programmed death Ligand 1), är den enda checkpointhämmaren som är godkänd av EMA för behandling av metastaserad MCC. Läkemedlet godkändes för användning mot MCC med spridd sjukdom av NT-rådet i mars 2018. Fas-II studier har visat 62 % respons hos behandlingsnaiva patienter och 33 % respons hos de som tidigare behandlats med andra cytostatika.

Fas II-studier med pembrolizumab (Keytruda), en antikropp mot receptorn PD-1 (Programmed cell death protein 1) som finns på T-cellerna, har tidigare visat objektiva responser vid MCC-metastaser i 56 % av behandlingsnaiva patienter.

Fallrapporter av respons vid metastaserande MCC finns även med anti-PD1-antikroppen nivolumab (Opdivo).

Man försöker också utveckla en mer specifik form av immunterapi genom att isolera MCPyV-specifika T-celler.

 

 

Cytostatika

Vid progress på eller om kontraindikation föreligger för PDL1-hämmare bör platinumbaserad cytostatikabehandling övervägas. De mest använda cytostatikapreparaten är platinumbaserade läkemedel (cisplatin eller carboplatin oftast i kombination med etoposid (Vepesid). Andrahandsalternativ är cyklofosfamid (Sendoxan) kombinerat med doxorubicin (Caelyx) eller epirubicin och vinkristin.

 

 

 

PROGNOS

 

Lokala recidiv uppstår hos över 40 % av patienterna. Som nämnt ovan kan denna risk minskas med hjälp av adjuvant strålbehandling. Mediantiden till recidiv är 8 månader och 90 % av alla recidiv sker inom 24 månader.

Regional spridning sker hos över 50 % av patienterna och distala metastaser uppstår hos ca en tredjedel. Överlevnaden för patienter med distala metastaser är knappt 6 månader i snitt. 5-årsöverlevnaden för patienter i stadium I är 75-80 %. MCC har generellt en sjukdomsspecifik mortalitet på 30 % inom 5 år.

 

 

 

UPPFÖLJNING

 

I det nya nationella vårdprogrammet som publicerades i maj 2021 rekommenderas kliniska kontroller var 3:e månad i 1 år och därefter var 6:e månad i upp till 3 år. Vid MCC i stadium T1N0 kan uppföljning ske var 6:e månad redan under det första året. Individuell anpassning kan krävas vad gäller hur ofta kontrollbesöken sker beroende på förloppet.

Vid kontrollerna bör primärtumörområdet inspekteras och palperas. Man bör även palpera sedvanliga ytliga lymfkörtelstationer. Vid misstanke om recidiv bör biopsi för histopatologisk bedömning säkras. Övriga hudkostymen bör inspekteras för att identifiera eventuella nya tumörer. Vid klinisk misstanke om regional eller distal spridning bör riktade provtagningar och/eller röntgenundersökningar utföras. Vid klinisk misstanke om återfall rekommenderas PET, CT-undersökningar eller MR av thorax, buk, bäcken samt hjärna.


 

ICD-10

Malign tumör i läpphuden C44.0
Malign tumör i huden på ögonlock inklusive ögonvrå C44.1
Malign tumör i huden på ytteröra och i yttre hörselgången C44.2
Malign tumör i huden på andra och icke specificerade delar av ansiktet C44.3
Malign tumör i huden i hårbotten och på halsen C44.4
Malign tumör i huden på bålen C44.5
Malign tumör i huden på övre extremiteten inklusive skuldran C44.6
Malign tumör i huden på nedre extremiteten inklusive höften C44.7
Malign tumör i huden med övergripande växt C44.8
Icke specificerad lokalisation av malign tumör i huden C44.9

 

Referenser

Engels EA, Frisch M, Goedert JJ, et al. Merkel cell carcinoma and HIV infection. Lancet 2002; 359(9305): 497-8. Länk

Feng H, Shuda M, Chang Y, et al. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science. 2008; 319(5866): 1096-100. Länk

Gupta SG, Wang LC, Peñas PF, et al. Sentinel lymph node biopsy for evaluation and treatment of patients with Merkel cell carcinoma: The Dana-Farber experience and meta-analysis of the literature. Arch Dermatol 2006; 142(6): 685-90. Länk

Heath M, Jaimes N, Lemos B, et al. Clinical characteristics of Merkel cell carcinoma at diagnosis in 195 patients: the AEIOU features. J Am Acad Dermatol. 2008 Mar;58(3):375-81. Länk

Kaufman HL, Russell J, Hamid O, et al. Avelumab in patients with chemotherapy-refractory metastatic Merkel cell carcinoma: a multicentre, single-group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17(10): 1374-85. Länk

Lemos BD, Storer BE, Iyer JG, et al. Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system. J Am Acad Dermatol 2010; 63(5): 751-61. Länk

Lewis KG, Weinstock MA, Weaver AL, et al. Adjuvant local irradiation for Merkel cell carcinoma. Arch Dermatol 2006; 142(6): 693-700. Länk

National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – Merkel Cell Carcinoma (Version 1.2019). PDF på www.nccn.org.

Nationellt vårdprogram för merkelcellscancer. Regionala cancercentrum i samverkan. Länk

Nghiem P, Bhatia S, Lipson EJ, et al. PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma. N Eng J Med 2016; 374(26): 2542-52. Länk

Paulson KG, Carter JJ, Johnson LG, et al. Antibodies to merkel cell polyomavirus T antigen oncoproteins reflect tumor burden in merkel cell carcinoma patients. Cancer Res 2010; 70(21): 8388-97. Länk

Penn I, First MR. Merkel's cell carcinoma in organ recipients: report of 41 cases. Transplantation 1999; 68(11): 1717-21. Länk

Zaar O, Gillstedt M, Lindelöf B, Wennberg-Larko AM, Paoli J. Merkel cell carcinoma incidence is increasing in Sweden. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016; 30(10): 1708-13. Länk

COPYRIGHT © INTERNETMEDICIN AB

Kommentera >>

Lämna ett svar

Tack för din kommentar!


Prenumerera på våra nyhetsbrev