Evidensbaserad medicin (EBM) – RCT

BAKGRUND

För att dra slutsatser om behandlingseffekt anses randomiserade kontrollerade studier överlägsna andra studietyper. Anledningen till detta är att slumpmässig fördelning av studiedeltagarna till olika behandlingsgrupper effektivt eliminerar både kända och okända förväxlingsfaktorer (engelska confonders).

RANDOMISERING

En grundförutsättning för att kunna dra kausala slutsatser om behandlingseffekt är att de studiedeltagare som erhåller behandling inte skiljer sig i något väsentligt avseende från de som erhåller kontroll.

I olika typer av observationsstudier analyseras ofta de som erhållit behandling jämfört med de som erhållit kontroll, varpå man försöker justera för eventuella skillnader mellan grupperna med olika statistiska metoder. Sådana studier riskerar dock alltid snedvridning av resultaten p g a dolda förväxlingsfaktorer eller s k indikationsbias. Att slumpmässigt fördela olika behandlingsalternativ mellan studiedeltagarna leder till att både kända och okända riskfaktorer fördelas lika mellan grupperna. På detta sätt undviks effektivt alla typer av förväxlingsfaktorer, inklusive indikationsbias.

Ibland framställs studier som randomiserade även om fördelningen av behandlingsalternativ skett på icke-slumpmässig grund. Det är därför viktigt att ha en uppfattning om vilka metoder som anses acceptabla och vilka som medför risk för bias.

Acceptabla metoder för randomisering innefattar:

• Computer-based randomization (vanligast idag)
• Minimization
• Block randomization
• Random numbers table

Metoder med risk för bias (inte sant slumpmässiga) innefattar:

• Datumbaserad fördelning
• Fördelning beroende på geografi
• Enligt klinikerns omdöme/preferens

Exempel: En av de tidiga ”randomiserade” studierna av effekten av ACE-hämmare vid hypertoni fördelade patienterna beroende på hur långt de hade från hemmet till universitetskliniken. De som bodde nära fick aktiv behandling och de som hade långt fick kontroll. Praktiskt för alla inblandade, men risken för bias är uppenbar!
 

DOLD ALLOKERING

Trots korrekt randomisering kan studier uppvisa betydelsefulla skillnader mellan behandlingsarmarna i viktiga prognostiska faktorer. Om studiepersonalen kan se vilken grupp nästa patient lottats till kan sådan inbalans uppstå. För att undvika risken för detta skall man undvika situationer med:

• Öppna listor där man ser vilken grupp nästa person randomiseras till
• Randomiseringsinformation i öppna kuvert eller lätt genomskinliga kuvert
• Blockrandomisering vid icke-blindade studier där det går att räkna ut vilken grupp nästa person hamnar i

BLINDNING

Alla som är involverade i en studie kan potentiellt påverka resultaten om de vet hur behandlingsalternativen fördelats. Detta gäller såväl patienter som studiepersonal och de som bedömer kliniska utfall. Detta kan medföra flera olika former av bias:

• Patienter: Placebo-effekt, performance bias
• Studiepersonal: Performance bias, detection bias
• Bedömare av utfall: Detection bias

För att motverka dessa former av bias appliceras olika former av blindning. Det är vanligt att studier presenteras som enkel- eller dubbelblindade, utan närmare specifikation. För att kunna bedöma en studies validitet är det dock viktigt att veta vilka av alla inblandade som genomgått blindning.


Placebo/nocebo

Föreställningen om en placebo-effekt, med stor potential att påverka såväl mående som sjukdomsprocesser, har länge funnits inom den medicinska professionen. Det finns också belägg från neurovetenskap och beteendeforskning att placebo aktiverar särskilda områden i hjärnan och påverkar hur vi uppfattar olika stimuli. Sammanställningar av randomiserade studier som inkluderat både placebobehandling och ingen behandling visar dock att effekten är begränsad till subjektiva utfall, som exempelvis smärta och illamående. De rapporter som funnits av en påtaglig placebo-effekt på objektiva utfall (exempelvis blodtryck) kan ofta förklaras av regression mot medelvärdet.

Exempel: I den stora ASCOT-studien randomiserades deltagarna till 10 mg atorvastatin eller identisk placebo. Studien pågick 3,3 år under blindade former varpå alla deltagare erbjöds atorvastatin och fortsatt oblindad uppföljning. Under den blindade perioden sågs ingen skillnad mellan de som lottats till atorvastatin och placebo avseende muskelbiverkningar. Under den oblindade uppföljningen rapporterades fler muskelbiverkningar hos de som erhöll atorvastatin – ett exempel på den s k nocebo-effekten.

Sham

Operationer, katererburns kärlinterventioner, blodreningsinterventioner och liknade har ofta stora placeboeffekter. Därför använder man ibland shambehandlingar (sham = bluff) i kontrollgruppen med målet att forskningspersonen och i vissa fall klinisk personal inte skall veta om det gavs en riktig behandling eller en shambehandling. Det har till exempel utvecklats särskilda akupunkturnålar som går att använda som akupunkturkontroll. Ett exempel av stor betydelse var RCT hos patienter med refraktär hypertoni där renal denervering jämfört med sham-operation visade likvärdiga blodtryckssänkande effekter. I vissa fall blir dock sham-operationer ej rimliga va etiska skäl.

BORTFALL

Under en randomiserad kontrollerad studie kommer ett antal deltagare att avvika från protokollet och vissa kommer helt att utebli från all uppföljning. Hur stor andel av deltagarna som faller bort, och hur dessa hanteras i de statistiska analyserna, är avgörande för en studies validitet.


Intention-to-treat

När deltagarna i en studie randomiseras till olika behandlingsalternativ bestäms också i vilken grupp de skall analyseras. Även om en deltagare randomiseras till behandling A, slutar med denna, och istället börjar med behandling B, skall denne analyseras i A-gruppen. Detta förfarande kallas för intention-to-treat (ITT) och är allmänt rekommenderat vid utvärdering av behandlingseffekt.


Per protocol (On treatment)

Ibland ser man att endast de som följt behandlingsordinationen tas med i analysen. En studiedeltagare som randomiserats till behandling A, och slutar med behandling A, exkluderas således. Detta förfarande kallas per protocol (PP) och brukar INTE rekommenderas vid utvärdering av behandlingseffekt. Anledningen är dels att effekten tenderar att överskattas eftersom följsamheten till ordinerad behandling i praktiken inte är hundraprocentig, dels finns en stor risk för bias eftersom följsamhet till behandling ofta är relaterat till kliniska utfall.

Däremot är det den metod som föredras när man analyserar biverkningar. Ett vanligt exempel är risken för blödningskomplikationer vid behandling med antikoagulantia. Vid PP-analys tar man då endast med de perioder när personerna tagit randomiserad behandling för att inte underskatta blödningsrisken.

Lost to follow-up

Oberoende av om deltagarna i en studie tar den behandling de blivit randomiserade till är det viktigt att alla följs upp avseende kliniska utfall. För att kunna göra en sann ITT-analys krävs att man känner till hur det har gått för samtliga deltagare. Tyvärr är det mer regel än undantag att ett antal deltagare tappats bort under studiers gång (engelska lost to follow-up). Resultatet rapporteras då ofta som modifierad ITT, d v s att man gjort en ITT-analys för alla de man har uppföljningsdata på.

Det är viktigt att känna till att de som tappas bort under en pågående studie generellt har högre risk för kliniska händelser än de som fullföljer en studie. I de fall uppföljningen är ofullständig kan det därför vara bra att jämföra antalet förlorade deltagare med antalet kliniska utfall. Om antalet förlorade deltagare är i samma storleksordning som antalet utfall finns en risk att tillräckligt många av dessa har drabbats av kliniska utfall för att påverka studiens resultat. Särskilt uppmärksam skall man vara på om bortfallet i studien är asymmetriskt. I dessa fall bör resultaten tolkas med stor försiktighet!

RAPPORTERING AV UTFALL

När du läser en klinisk studie är det viktigt att du själv reflekterar över om de utfall som rapporteras är relevanta för patienten. Särskilt skeptisk skall man vara vid rapportering av surrogatmått och komposita utfall (se PM EBM - kritisk granskning). Även om de utfall som rapporteras anses vara patientviktiga bör man ställa sig frågan om rapporteringen är komplett. Det är inte ovanligt att oönskade resultat plockas bort eller rapporteras på ett sätt som gör dem svårtolkade.

För att säkert kunna veta om rapporteringen är komplett krävs att man går tillbaka till metod-delen av artikeln, eller ibland studieprotokollet, vilket kan vara tidskrävande. Ofta räcker sunt förnuft ganska långt! Om en studie exempelvis rapporterar dödlig och icke-dödlig stroke, men bara icke-dödlig hjärtinfarkt, är det naturligt att fråga sig hur det gick avseende dödlig hjärtinfarkt.


 

STUDIER SOM STOPPAS I FÖRTID

Det händer att studier stoppas tidigare än planerat. Anledningarna kan vara flera:
 

• Pengarna tar slut
• Liknande studier publiceras
• Det är utsiktslöst att finna en effekt
• Man observerar tidigt en stor behandlingseffekt som anses oetisk att undanhålla kontrollgruppen
• Man observerar en skadlig effekt i interventionsgruppen

När en studie stoppas på grund av dess resultat finns en risk att resultatet (negativt eller positivt) överskattas. Anledningen till detta är att förhållandet mellan två studiegrupper varierar slumpmässigt runt ett sant medelvärde under studiens uppföljningstid. Om man redan innan studien bestämmer när den skall avslutas är sannolikheten lika stor att den slumpmässiga variationen slår åt nytta respektive skada. Om en studie avbryts p g a uttalad nytta är det mer sannolikt att en del av denna nytta är slumpmässig - den slumpmässiga variationen bidrar till att studien når tröskeln för att avslutas.

FINANSIERING

Hur klinisk behandlingsforskning skall finansieras är en kontroversiell fråga. Den övervägande majoriteten av stora RCTs har historiskt finansierats av läkemedelsindustrin. Det finns en uppenbar intressekonflikt i detta, då positiva resultat leder till ökad försäljning och större vinst. Detta kan påverka patienturval, kontrollbehandling, uppföljningstid och urval (se PM EBM - kritisk granskning). Det finns också s k meta-epidemiologisk forskning som visar att studier finansierade av industrin oftare har positiva fynd jämfört med offentligt finansierade studier.

Å andra sidan uppvisar studier finansierade av industrin generellt högre metodologisk kvalitet än offentligt finansierade studier. De följer oftare de riktlinjer som finns för utförande av klinisk behandlingsforskning, är oftare adekvat randomiserade, blindade, och har oftare tillräcklig power för att hitta behandlingseffekter på hårda utfall. En anledning till detta torde vara att det kostar oerhört mycket pengar att genomföra en stor och metodologiskt korrekt RCT, vilket har saknats i offentlig regi.


 

NON-INFERIORITY TRIAL

PRAGMATISKA RCT

Pragmatiska RCT har som mål att undersöka effekten av interventioner i vardagssjukvård och innehåller ofta mer komplexa interventioner. Även om RCTs anses vara gold standard för att utvärdera nya behandlingar inom klinisk medicin finns flera problem med metoden. Två av de vanligaste invändningarna är att patientunderlag eller behandling inte motsvarar den kliniska verkligheten (tveksam extern validitet – (se PM EBM - kritisk granskning)), samt att kostnaden är alltför hög (se ovan). För att överkomma dessa problem har olika typer av pragmatiska RCT (engelska pragmatic trials) vuxit fram.
 

• Registerbaserade RCT
  Registerbaserade RCT (rRCT) utnyttjar befintliga register för att identifiera, randomisera och/eller följa upp patienter. Urval och uppföljning blir därmed representativt för den kliniska verkligheten samtidigt som kostnaderna minimeras eftersom man nyttjar befintlig infrastruktur.
   
• Kluster-RCT
  Kluster-RCT (engelska cluster-randomized trials) randomiserar grupper av patienter istället för individer. Exempelvis kan olika vårdgivare randomiseras till olika handläggning av sina patienter. Så länge antalet grupper är tillräckligt stort, alternativt matchat, bör också individuella karaktäristika fördelas lika.

Referenser

Guyatt G, Rennie D, Meade MO, Cook DJ. Users' Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice. Third edition. New York: McGraw-Hill Education - Europe; 2015.

Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 5.1.0 The Cochrane Collaboration, 2011. Länk

Greenhalgh T. How to read a paper: The Basics of Evidence-based medicine. 5th edition. Oxford: The BMJ Publishing Group. 2014.

Ford I, Norrie J. Pragmatic trials. N Engl J Med 2016; 375:454-463 Länk